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【背景】缺血性心脏病严重威胁着人们的健康。随着冠脉内溶栓及冠脉搭桥手术等内、外科治疗手段的广泛应用，继而出现的心肌再灌注损伤越来越引起心脏病研究者的关注和重视。研究表明，阿片受体在体内广泛存在（如心、脑等组织和器官），就心脏而言，占主导地位的κ-阿片受体在心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）过程中起着十分重要的调节作用。来自动物实验的大量证据表明，外源性κ-阿片受体选择性激动剂U50488H可以明显降低I/R的心肌梗死面积、减少心肌细胞凋亡数量，降低心律失常发生率，改善心脏及冠脉微循环功能等。前期的实验研究还发现，由于U50488H水溶性差，分子量小，进入血液循环后可以通过血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）到达脑组织，因而严重限制了其临床应用。在心脏和血管平滑肌上存在着一种特殊类型的钾通道——ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），该通道能被细胞内的ATP和其他腺嘌呤核苷酸所抑制，因此而得名。KATP的开放可以有效地舒张平滑肌、降压、解痉，产生明确的心血管保护作用，已经成为研究缺血心脏保护作用药物的经典靶点。研究表明，κ-阿片受体激动剂U50488H可通过开放KATP介导其在心脏缺血预处理（IPC）中的保护作用。本研究通过对现有的κ-阿片受体选择性激动剂U50488H的结构进行季胺化改造，获得了一种新的化合物即季胺化U50488H，使其不能通过血脑屏障，同时又保留其在外周对缺血心脏的保护作用，并验证KATP作为其作用靶点的有效性。这种具有心肌保护作用的新型阿片类药物可用于学术研究，也为临床应用防治缺血性心脏病提供可能的新药，因而具有很好的科学研究价值和临床应用前景。【目的】本研究旨在通过对κ-阿片受体激动剂U50488H的结构进行季胺化改造，使其不能通过血脑屏障；并验证改造后的产物对I/R心脏的保护作用。【方法】(1)在极性溶剂和催化剂条件下，由κ-阿片受体激动剂U50488H和CH3I反应生成季胺化U50488H。(2)利用高效液相色谱（High performance liquid chromatography，HPLC）法对季胺化改造前后U50488H静脉给药后的血清和脑组织液进行分析鉴定。(3)建立动物心肌I/R模型。健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（220~280g）随机分组。结扎冠状动脉左前降支制作I/R模型，实验过程中，连续监测大鼠心率（heart rate，HR）、股动脉血压（arterial blood pressure，ABP）、左心室内压（left ventricular pressure，LVP）及其最大上升/下降速率（±dp/dtmax）。实验结束后，留取血液和心脏等组织。(4)采用Evan’s Blue-TTC双重染色法检测大鼠心肌梗死面积。(5)应用Western blotting技术检测大鼠心肌Kir6.2的表达情况。(6)应用试剂盒用化学比色法检测大鼠血清LDH、CK、AST/GOT和SOD的活性。(7)应用TBA法检测大鼠血清MDA水平。(8)采用TUNEL法检测大鼠心肌细胞凋亡情况。【结果】(1) κ-阿片受体激动剂U50488H （C19H27Cl3N2O）的季胺化改造结束后，运用质谱法测定，目标物母离子的分子量约为386，与图中峰值相吻合，确认所得淡黄色粉末样产物即为碘甲烷U50488（C20H29Cl2IN2O）。(2) κ-阿片受体选择性激动剂U50488H经血液循环可以通过血脑屏障进入脑组织，而季胺化U50488H则不能通过血脑屏障进入脑组织。(3)季胺化U50488H能有效减小心肌梗死面积，且与U50488H的作用无统计学差异。上述效应可被κ-阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI和KATP阻断剂（5-HD或Glibenclamide）所阻断。(4)季胺化U50488H可明显逆转I/R引起的Kir6.2的表达降低，且与U50488H的作用无统计学差异。上述效应可被κ-阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI或KATP阻断剂（5-HD或Glibenclamide）所阻断。(5)季胺化U50488H能显著减少心肌CK、LDH、AST/GOT等心肌酶的释放，同时降低MDA的生成和增加SOD的活性，这些心肌保护作用与U50488H的作用无明显统计学差异。上述效应均可被κ-阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI或KATP阻断剂（5-HD或Glibenclamide）所阻断。(6)季胺化U50488H可明显减轻I/R引起的心肌细胞凋亡，该心肌保护作用与U50488H的作用无明显统计学差异。上述效应可被κ-阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI或KATP阻断剂（5-HD或Glibenclamide）所阻断。【结论】（1）本研究首次采用化学上成熟的方法，对κ-阿片受体选择性激动剂U50488H成功地进行了季胺化改造，获得了一种新的化合物——季胺化U50488H。（2）季胺化U50488H是一种新的κ-阿片受体选择性激动剂，对缺血心肌具有与U50488H相同的保护作用，且不能通过血脑屏障。（3）季胺化U50488H对缺血心肌的保护作用可能与上调和开放KATP有关。