【摘 要】
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研究背景及目的:目前,乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症。其中三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）均呈阴性表达的特殊乳腺癌类型,具有高侵袭性、高转移性和高复发率,其化疗效果并不让人满意,需要寻找新的更有效的治疗手段。脂肪酸氧化作为肿瘤代谢重编程的重要组成部分,参与多种恶性肿瘤进
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研究背景及目的:目前,乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症。其中三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）均呈阴性表达的特殊乳腺癌类型,具有高侵袭性、高转移性和高复发率,其化疗效果并不让人满意,需要寻找新的更有效的治疗手段。脂肪酸氧化作为肿瘤代谢重编程的重要组成部分,参与多种恶性肿瘤进展过程。肿瘤细胞依靠脂肪酸氧化进行细胞增殖、迁移和转移,提示脂肪酸氧化可能是癌症治疗的新靶点。马钱子碱是一种从马钱子干燥种子中提取的吲哚类生物碱,被证明对多数恶性肿瘤都具有抑制作用,但是具体的抑瘤机制还不清楚。我们推测马钱子碱的抑瘤作用可能与脂肪酸氧化有关,并通过一系列实验验证了这一假设。实验方法:乳腺癌MDA-MB-231细胞用不同浓度的马钱子碱处理24小时,通过MTT实验检测马钱子碱对MDA-MB-231细胞增殖的影响;通过划痕实验检测马钱子碱对细胞迁移能力的影响;通过油红O染色和尼罗红染色检测马钱子碱对细胞内脂质含量的影响;通过ATP试剂盒检测马钱子碱对细胞内ATP水平的影响;通过western blot检测马钱子碱对MDA-MB-231细胞内脂肪酸氧化相关蛋白（PGC-1α,PPARα,CPT1A）表达水平的影响;构建MDA-MB-231裸鼠移植瘤模型,用不同剂量的马钱子碱对裸鼠进行灌胃给药,期间监测肿瘤体积变化,治疗周期结束后,剥离肿瘤并称重,计算马钱子碱的抑瘤率;通过对肿瘤组织进行油红O染色和脂肪酸氧化关键蛋白CPT1A的免疫组织化学染色,探究马钱子碱对肿瘤组织脂肪酸氧化的影响;通过对裸鼠主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的HE染色,评估实验所用剂量的马钱子碱对裸鼠器官是否产生毒性作用。实验结果:（1）马钱子碱抑制MDA-MB-231细胞的增殖和迁移,随着药物浓度的升高,细胞增殖能力和迁移能力逐渐下降。（2）马钱子碱引起MDA-MB-231细胞内脂质沉积和ATP水平的降低,抑制细胞内脂肪酸氧化相关蛋白（PGC-1α,PPARα和CPT1A）的表达,提示马钱子碱对MDA-MB-231细胞的脂肪酸氧化过程具有抑制作用。（3）体内实验表明,马钱子碱抑制肿瘤组织的脂肪酸氧化过程并且抑制裸鼠移植瘤的生长,马钱子碱剂量越大,抑制作用越强。实验所用剂量的马钱子碱对裸鼠器官无明显毒性。实验结论:在这项研究中,我们发现马钱子碱通过PGC-1α/PPARα/CPT1A抑制三阴性乳腺癌的脂肪酸氧化过程。马钱子碱抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和迁移,引起细胞脂质沉积和ATP水平下降,具体地说是通过抑制PGC-1α/PPARα/CPT1A通路阻碍脂肪酸氧化导致的;对于MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤模型,马钱子碱抑制肿瘤组织的脂肪酸氧化并抑制了肿瘤的生长。通过体内外实验,我们证实马钱子碱的抑瘤作用与脂肪酸氧化受阻有关。本研究为阐明马钱子碱的抑瘤机制提供了新的思路、为寻找治疗三阴性乳腺癌的新策略提供了有价值的参考。
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