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随着社会不断发展、环境不断被破坏,人类对于环境保护意识也就越来越高。为了保护环境,农药也在做着变革。“高效,低毒,环境友好”已成为新农药创制的主题。而在除草剂创制中以原卟啉原氧化酶为靶标的除草剂正是符合这样的新要求的。原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase, Protox/PPO, EC 1.3.3.4)是叶绿素和亚铁血红素相同生物合成步骤中的最后一个酶,其广泛存在于动物、植物、真菌和细菌中。在原卟啉原氧化酶的催化作用下,无色的原卟啉原Ⅸ被氧化,失掉六个电子生成共轭的光敏物质原卟啉Ⅸ。而在植物体内,原卟啉原氧化酶是光依赖性除草剂的作用靶标,除草剂与底物竞争性抑制的结果会导致绿色植物组织的干枯与白化,从而死亡。这在研发新型的抑制剂上引起了农药学家的关注,因而对原卟啉原氧化酶的研究具有重要农学意义。本文通过药物分子设计中常用的活性亚结构拼接的方法及生物电子等排原理,从最新的商品化PPO抑制剂的分子苯嘧磺草胺和丙炔氟草胺出发设计并合成了嘧啶二酮和吲唑两种结构类型共三大类153个目标化合物。初步的活性筛选表明嘧啶二酮和吲唑两种结构均具有良好的活性,发现数个化合物在9.375 g.ai/ha的低剂量的条件下具有良好的除草活性,具有进一步研究改造的潜力。具体研究如下：1、系统的总结了PPO抑制剂分子的作用,结构发展与研究热点2、设计并合成了两类母体结构三大类共153个目标化合物分子。所有目标化合物均采用1H NMR、质谱、元素分析等手段进行了结构表征,同时对部分代表性化合物通过单晶结构分析进一步确认了结构。3、对所有的目标化合物进行了对烟草来源的原卟啉原氧化酶抑制活性的筛选及部分高活性化合物对于人体来源的原卟啉原氧化酶抑制活性的筛选。同时所有目标化合物均采用温室盆栽法开展了除草活性的研究。结果表明：筛选到多个化合物对烟草来源的PPO具有优异抑制活性的化合物,在含有苯并噻唑环的嘧啶二酮系列中,硫桥化合物Y11046、Y11047、Y11050的活性分别达到9.0 nM,7.3nM,7.2nM,这比商品化的噁草酮和磺酰三唑酮的抑制活性要高1个数量级,与商品化除草剂双苯嘧草酮、氟丙嘧草酯和苯嘧磺草胺相当。氧桥化合物的活性较硫桥化合物活性略有下降。在含有苯并嗯嗪环的嘧啶二酮系列中,化合物Y13021的活性达到8.0 nM这比商品化的噁草酮和磺酰三唑酮的抑制活性要高1个数量级。在含有苯并噻唑环的吲唑系列中,同样也筛选到多个化合物对烟草来源的PPO具有更加优异抑制活性的化合物,特别是化合物Y10124、Y10125、Y10126、Y10127的活性分别达到了0.49 nM,0.38 nM,0.40 nM,0.67 nM,较商品化的嗯草酮的活性更是提高了2个数量级,其活性是迄今所报道中最高的。对于烟草与人体来源的PPO选择性方面含有苯并嗯嗪环的嘧啶二酮系列中化合物化合物Y13013和Y13025对于烟草和人体PPO具有极高的选择性,选择倍数分别达到3198倍和2749倍,远高于对照药剂嗯草酮及磺酰三唑酮的135倍与33倍,是迄今为止对于烟草和人体PPO选择性最高的两个化合物。盆栽筛选到含有苯并噻唑环的嘧啶二酮系列中多个化合物在剂量为150 g.ai/ha时对于阔叶杂草和禾本科杂草均具有优异的抑制活性,其中化合物Y11046、Y11047、Y11048、Y11049、 Y11050、Y11090、Y11093、Y11101、Y11102在剂量降低至9.375 g.ai/ha时对于阔叶杂草和禾本科杂草依然保持良好的除草活性,对于阔叶杂草反枝苋和苘麻的抑制活性大于80%。在作物安全性方面,化合物Y11047、Y11050在剂量为37.5 g.ai/ha时分别对于玉米、水稻具有一定的安全性,其结果要优于商品化除草剂双苯嘧草酮、氟丙嘧草酯和苯嘧磺草胺。而化合物Y11087和Y11090则在剂量为150 g.ai/ha时对玉米也具有一定的安全性。含有苯并嗯嗪环的嘧啶二酮系列中多个化合物在剂量为150 g.ai/ha对于阔叶杂草及禾本科杂草具有卓越的防治效果,其降低剂量的初筛及作物安全性还在进行中。含有苯并噻唑环的吲唑系列中当剂量为150 g.ai/ha时多个化合物对于阔叶杂草反枝苋、鳢肠和苘麻具有良好的活性,特别是化合物Y10124、Y10127、Y11035、Y11036和Y11037对于三种阔叶杂草的活性均大于85%。当剂量降低至37.5 g.ai/ha时,化合物Y10124、Y10125、Y10127、Y10128、Y11033、Y11035、Y11036、Y11037对于反枝苋和苘麻的活性依然大于80%。而该系列对作物安全性也是表现的比较优异,在剂量为150g.ai/ha时,化合物Y10126、Y11035和Y11036对于水稻具有一定的安全性,化合物Y10128对于玉米具有一定的安全性,化合物Y11033则是表现出来对玉米和油菜两种作物表现出来一定的安全性。4、初步总结了含有苯并噻唑环的嘧啶二酮系列与吲唑系列的活性构效关系,为进一步研究这两类化合物,创制新型除草剂提供了重要的理论依据。