【摘 要】
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在制药领域中,仅有极少部分的药物活性成分（active pharmaceutical ingredient,API）最终可以成功上市,其余的药物因为性质上的缺陷而被淘汰。因此,改善API的理化性质是药物研发所面临的重大挑战。药物共结晶基于晶体工程策略,是指API与共结晶物质（Cocrystallization co-formers,CCFs）通过氢键等非共价键作用结合形成多组分晶体的现象。通过设计
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在制药领域中,仅有极少部分的药物活性成分（active pharmaceutical ingredient,API）最终可以成功上市,其余的药物因为性质上的缺陷而被淘汰。因此,改善API的理化性质是药物研发所面临的重大挑战。药物共结晶基于晶体工程策略,是指API与共结晶物质（Cocrystallization co-formers,CCFs）通过氢键等非共价键作用结合形成多组分晶体的现象。通过设计氢键超分子合成子,有目的地调控药物的固体形式,从而改善药物的理化性质。鲁卡帕尼由克洛维斯肿瘤公司研发,是第二个获批的靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase,PARP）抑制剂,可用于卵巢癌患者的治疗。鲁卡帕尼的上市晶型为其樟脑磺酸盐,水溶性差（小于0.25 mg/mL）,口服剂量高（600mg/d）,引起较大的毒副作用。本研究旨在通过共结晶技术,发现鲁卡帕尼的新型固体形式,以提高其水溶性,降低口服剂量。本文通过对鲁卡帕尼进行共结晶设计和筛选,采用球磨法、混悬法和溶剂蒸发法制备了鲁卡帕尼的多种盐型,包括鲁卡帕尼己二酸盐（1:1）、鲁卡帕尼庚二酸盐（1:1）、鲁卡帕尼富马酸盐（2:1）及其水合物（2:1:5）,以及鲁卡帕尼丁二酸盐的多种晶型。采用粉末X-射线衍射分析等方法对盐型进行了详细的表征,并通过单晶衍射仪收取并解析了盐型的结构。此外,以鲁卡帕尼樟脑磺酸盐为对照组,开展了粉末溶出实验、动态水分吸附实验和稳定性研究。结果表明,与上市晶型相比,盐型的溶出度均有不同程度的提高;鲁卡帕尼庚二酸和己二酸盐的吸湿性相比上市晶型略有改善;除鲁卡帕尼富马酸盐和鲁卡帕尼丁二酸盐晶型Ⅱ在加速稳定性试验条件下转晶形成水合物形式外,其他盐型均具有较好的稳定性。本研究通过共结晶技术,合成了鲁卡帕尼的多种新型固体形式,有效提高了其水溶性,为降低鲁卡帕尼的口服剂量,开发改良型制剂提供了研究基础。
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