C18orf1,又称低密度脂蛋白A型受体4(LDLRAD4),是一个与神经疾病相关的蛋白。C18orf1与TMEPAI的蛋白结构类似,同样具有2个PY结构域和SIM区域。研究发现,C18orf1在正常细胞中低表达,而在众多肿瘤细胞中高表达,但具体机制尚不清楚。因此推测C18orf1可能与肿瘤细胞的增殖与迁移相关,并通过其PY结构域与E3泛素连接酶Nedd4的WW结构域相互作用调控TGF-β信号。本论文利用RNA干扰(RNAi)技术敲低C18orf1在肝癌细胞HepG2细胞系中表达,或在宫颈癌细胞HeLa细胞系中转染构建的重组质粒从而瞬时过表达C18Orf1,发现敲低C18orf1抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭,并且使细胞周期阻滞在S期,而过表达C18orf1促进肿瘤细胞增殖与迁移;利用酵母双杂交技术,筛选了 Nedd4家族的9个成员中与C18orf1互相作用的蛋白,并构建了 C18orf1的PY结构域的突变体,通过GST pull-down技术验证其相互作用。进一步研究结果显示C18orf1通过2个PY结构域与Nedd4相互作用发生泛素化修饰,并促进肿瘤细胞生长,抑制TGF-β信号,以及调控C18orf1的溶酶体定位;而C18orf1的PY结构域发生突变,则不能与Nedd4相互作用和促进肿瘤细胞的生长,并导致C18orf1运输到细胞膜。另外,实验表明C18orf1可以促进溶酶体的稳定性。研究表明C18orf1与TMEPAI类似,通过PY结构域与Nedd4相互作用发生泛素化而调控其细胞定位和TGF-β信号,并促进肿瘤细胞的增殖与迁移。因此,C18orf1可以作为靶点,为癌症治疗提供了新的策略。