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自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder,ASD)是一种具有社交行为障碍,并伴随有重复性和刻板性行为,个别还伴随有学习记忆障碍的神经发育性疾病。G蛋白偶联受体50(GPR50)是X-染色体相关的孤蛋白受体,主要表达在脑内神经元的细胞膜和细胞器膜。有趣的是,ASD患者体内含有两个突变位点:T532A和△502-△505,并且这种突变只发生在男性个体上。但是,目前GPR50在自闭症中起到哪种功能以及其分子机制尚不清楚。在本论文中,通过雄性GPR50敲除C57小鼠(G-/Y)和雄性野生型C57小鼠,(G+/Y)行为学,我们发现G-/Y小鼠表现除重复性和刻板性行为,严重的社交障碍,以及学习记忆障碍等自闭症样行为。用Western blot检测G-/Y和G+/Y大脑的线粒体蛋白以及试剂盒检测活性氧(ROS)水平,我们发现GPR50敲除会导致功能异常的线粒体发生堆积。在He La细胞上,用线粒体氧化磷酸化解耦联剂(CCCP)刺激,GPR50能够被招募到功能异常的线粒体上。通过查阅资料发现GPR50含有多个潜在的与LC3蛋白结合的结构域(LIR,LC3-interacting region),利用定点突变技术和免疫共沉淀的方法筛选,发现GPR50是通过LIR4-8与LC3蛋白结合。在He La细胞过表达GPR50-WT以及GPR50-m LIR4-8,发现GPR50-WT作为线粒体自噬受体调控线粒体自噬(线粒体发生片段化且片段化的线粒体被运送到自噬小体),从而降解功能异常的线粒体,这种作用依赖于与LC3蛋白的结合。在敲低GPR50的He La细胞上外源性转入GPR50-m LIR4-8,并不能改善异常的ROS水平,说明GPR50是通过线粒体自噬调控线粒体的功能。Mito-Q(针对线粒体的抗氧化剂药物)能够改善G-/Y小鼠的异常的ROS水平,以及改善G-/Y小鼠部分的自闭症样行为,说明Mito-Q能够通过改善线粒体质量部分改善自闭症。总结:当线粒体受到损伤时,GPR50会短暂地被募集到受损的线粒体上,并作为一个线粒体自噬受体的作用,通过线粒体自噬(线粒体发生片段化且片段化的线粒体被运送到自噬小体)降解功能受损伤的线粒体,从而维持细胞内线粒体的质量,这种作用是依赖于与LC3蛋白结合,敲除GPR50会导致线粒体自噬障碍,功能异常的线粒体会在细胞内堆积,从而导致组织内活性氧的上升,最终会造成自闭症样行为,Mito-Q通过改善线粒体的质量从而改善其一部分的症状。这些结果表明GPR50作为一个新的线粒体自噬受体调控线粒体自噬,从而参与神经发育性疾病。