药物在水中的溶解性差严重影响了其在临床中的使用,提升难溶性药物的溶解度在生物医药领域十分重要。对于不同的难溶性药物,根据药物的特性和用途,选用合适且有效的方法提升其溶解度尤为重要。制药工业中,采用添加“辅料”来提升难溶性药物的溶解度是十分常见的方法,“辅料”可以是聚合物、药物分子、表面活性剂等。此外,在药剂研发过程中积累药物溶解度数据的同时,通过少量实验数据去预测更多条件下的溶解度,或是通过理论分析去指导药物增溶方式的实施,可以节省大量的财力、物力和人力。本论文选用难溶性药物阿司匹林、黄连素和叶酸作为模型药物,分别采用实验测量、密度泛函理论计算、分子动力学模拟和热力学模型预测等研究方法分别对辅料增溶、溶解度预测和自组装纳米药物制备进行了系统的研究,主要内容及研究结果如下:1.实验测定了模型药物阿司匹林在不同温度、不同类型聚合物和不同浓度聚合物水溶液体系下的溶解度。研究表明:阿司匹林溶解度与温度和聚合物浓度基本成正相关关系,五种聚合物（聚乙二醇（PEG）6000、PEG 400、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K25、羟丙基甲基纤维素（HPMC）E3和泊洛沙姆（Poloxamer）188）都具有一定的增溶效果,其中Poloxamer 188对阿司匹林溶解度的提升受温度影响最为显著,而增溶效果最佳的聚合物辅料为PVP K25。密度泛函理论的计算结果表明阿司匹林与PVP之间更容易形成较强的氢键,这可能是PVP K25能显著提升阿司匹林溶解度的主要原因。2.基于固液相平衡理论与热力学模型预测了不同条件下阿司匹林的溶解度。利用阿司匹林在二元体系和三元体系下的少量溶解度实验数据分别回归了能量交互参数,成功建立了Wilson、NRTL和UNIQUAC模型。对于阿司匹林和溶剂形成的二元体系,Wilson、NRTL和UNIQUAC模型预测结果的平均相对偏差（ARD）的平均值分别为0.0300、0.0318和0.0305,而对于阿司匹林、聚合物和水形成的三元体系的模型预测结果的ARD的平均值分别为0.4214、0.1166和0.0861。综合而言,UNIQUAC模型在二元体系和三元体系的预测结果都具有较优的精度。3.基于分子动力学（MD）模拟和密度泛函理论（DFT）计算研究了黄连素和叶酸两种药物分子之间的复杂相互作用机制。分别从溶剂可及表面积、氢键性质、结构性质、相互作用能、静电势分布、降低密度梯度等方面系统地探究了黄连素和叶酸自组装为纳米药物的理论可行性。MD模拟结果表明黄连素和叶酸分子可以较快形成稳定的聚集体;DFT分析表明π-π堆积作用对黄连素-叶酸的聚集占主导作用,静电作用也起到了一定的辅助作用。理论研究表明,将叶酸和黄连素设计为纳米药物以实现增溶在理论上是可行的。4.采用去溶剂法制备黄连素-叶酸自组装纳米药物。考察了p H值、碱的加入顺序和黄连素与叶酸比例对自组装纳米药物制备的影响,通过核磁共振氢谱、扫描电镜和动态光散射方法表征黄连素-叶酸自组装纳米药物。研究表明在黄连素-叶酸摩尔比例为1:1的条件下,先加入碱并将p H调节在7～8左右,制备的球形纳米药物粒径更均一（160nm左右）,并且可以稳定存放至少一周不产生沉淀,显著提高了两种难溶性药物各自的溶解性。