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为探讨干扰β淀粉样蛋白(Aβ)生成治疗阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)的方法，我们首先研制一种模拟Aβ代谢异常的Alzheimers病小鼠模型。40只昆明小鼠被随机分为相等的两组，一组用90mg/kg·d的D—半乳糖和40mg/kg·d的氯化铝颈背部皮下注射处理(简称Al＋D－gal组)，另一组用等量的生理盐水0．9％ NaCl处理(简称生理盐水组)，用药周期90d。
造模结束后，用五天的水迷宫实验在行为学上分析小鼠的记忆和学习能力；用Western杂交确定Aβ代谢相关分子淀粉样蛋白前体(Amyloid Precusor Protein，APP)、β分泌酶(Beta Amloid Cleaving Enzyme 1，BACE1)、β淀粉样蛋白(β amyloid，Aβ)、晚期糖基化末端终产物(the Receptor for Advanced Glycation End products，RAGE)的改变；免疫组织化学分析Aβ的变化及分布；RT—PCR来确定Aβ代谢相关分子低密度脂蛋白受体相关蛋白1(the Low—density lipoprotein Receptor—related Protein，LRP1)、胰岛素降解酶(Insulin Degrading Enzyme，IDE)、中性内肽酶(Neprilysin，NEP)的表达变化。
结果：
与生理盐水组相比，氯化铝和D—半乳糖制作的小鼠痴呆模型在水迷宫行为学测试中逃避潜伏期明显延长，而且其Aβ代谢相关分子变化与已报道的AD的分子病理变化一致。例如：BACE1表达增强；Aβ沉积增加；RAGE表达增强；LRP1表达下降等特征。
结论：
该模型较好的模拟了AD的分子病理变化，可作为一种AD药物筛选模型。
β分泌酶是Alzheimers病病理过程中Aβ产生的限速酶。我们构建并筛选出能够有效抑制β分泌酶的siRNA质粒，以BACE1基因的人、小鼠、大鼠的共有序列被选定为干扰的靶标，设计四对干扰片段连接至带有GFP和U6 RNA聚合酶启动子的PRNATU6.1载体，将构建好的质粒转染HEK293T细胞，通过RT—PCR和Western blot的方法分别在RNA和蛋白水平上来检测BACE1和Aβ，以鉴定其干扰效率，两者分别可以达到90％和80％，通过夹心ELISA的方法进一步在过表达蛋白APP和BACE1的HEK293T细胞体系中验证出干扰质粒可使Aβ1-42生成减少，为进一步治疗阿尔茨海默病的研究奠定基础。