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第一部分食管癌术后放疗同步紫杉醇+奈达铂方案化疗的初探
目的:评估食管鳞癌术后调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗的安全性和初步疗效。
材料与方法:自2010年6月至2013年6月共入组52例患者。IMRT临床靶区包括瘤床+相应高危淋巴引流区，放疗总剂量为50～60Gy，2.0Gy/次，5次/周;同步化疗奈达铂25mg/m2第1天+紫杉醇45～50mg/m2第1天，放疗期间每周重复。采用常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0标准进行不良反应评价，Kaplan-Meier法进行生存分析。
结果:全组患者治疗耐受性较好，51例(98％)按既定方案完成放疗，化疗中位周期数为4个，42例(81％)完成≥3周化疗;不良反应以1-2级为主，3级不良反应主要为白细胞下降(29％)、放射性食管炎(10％)和吻合口狭窄(4％)，1例患者(2％)出现5级消化道出血。全组患者中位生存时间为38.7个月，1、2、3、4年OS率分别为83％、64％、51％和38％。总复发率为46％，其中局部区域复发率为15％，远处转移率为37％。
结论:食管鳞癌术后IMRT同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗安全有效，值得开展大规模前瞻性随机分组研究。
关键词:食管肿瘤;放化疗法;同步;疗效;安全性
第二部分食管癌术后同步放化疗的价值:基于2165例患者的Meta分析
目的:本项Meta分析旨在评价同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)对食管癌术后患者的作用。
材料与方法:系统检索PubMed、PMC、EMBASE、Cochrane对照试验中心注册资料库、中国知网和万方数据库，纳入关于食管癌术后CCRT对比非CCRT的研究。研究终点为总生存(overall survival，OS)、局部区域复发率、远处转移率及毒副反应率的比值比(odds ratio，OR)。
结果:本研究纳入13个研究共2165例患者。结果显示术后CCRT可显著改善食管癌患者的OS。术后CCRT组与非CCRT组相比，1、3、5年OS的OR值及其95％的置信区间(confidence interval，CI)分别为1.66(1.30-2.11)、1.50(1.24-1.81)和1.54(1.22-1.94)。术后CCRT组的局部区域复发率显著降低(OR=0.58，95％CI=0.46-0.72)，但两组的远处转移率无显著差异(OR=0.94，95％CI=0.68-1.30)。术后CCRT未增加放射性肺炎、吻合口狭窄或重度血液学毒副反应的发生风险，轻度放射性食管炎有所增加，但整体患者耐受良好。
结论:本项Meta分析证实食管癌术后CCRT可显著提高局部区域控制、改善患者生存，毒副反应可耐受。
关键词:食管癌;术后同步放化疗;疗效;毒性;Meta分析
第三部分食管鳞癌根治术加辅助放疗后患者PD-L1表达的预后价值
目的:程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达对食管鳞癌患者的预后作用目前尚存争议，且其中关于接受根治术加术后辅助放疗(radical surgery followed by adjuvant radiotherapy，RSRT)的食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者的研究极少。本研究旨在评估肿瘤细胞(tumor cell，TC)及肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell，TIC)的PD-L1表达对接受RSRT后ESCC患者的预后价值。
材料与方法:本研究纳入自1999年3月至2002年12月于我院行RSRT的ESCC患者。采用组织芯片及免疫组织化学技术对TC及TIC的PD-L1表达情况进行检测。应用Kaplan-Meier法进行生存分析及累积复发率分析，Log-rank检验比较组间差异。Cox比例风险回归模型行单因素和多因素分析。P值＜0.05表示有统计学意义。
结果:本研究共纳入77例患者。TC和TIC的PD-L1阳性表达率分别为44.2％和42.9％。TCPD-L1阳性组患者的无病生存(disease-free survival，DFS)和无局部区域复发生存(local-regional recurrence-free survival，LRFS)显著低于TCPD-L1阴性组(中位DFS:11.5个月vs.22.8个月，P=0.029;中位LRFS:11.5个月vs.28.0个月，P=0.006)，且前组患者的总生存(overall survival，OS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS)亦明显较差(中位OS:21.6个月vs.29.9个月，P=0.121;中位DMFS:15.4个月vs.24.3个月，P=0.289)。而TICPD-L1阳性组与阴性组患者的OS、DFS、LRFS及DMFS均无统计学差异(P均＞0.5)。多因素分析结果显男性(HR=3.402，P=0.048)、pN3(HR=4.980，P=0.004)和TCPD-L1阳陛(HR=1.986，P=0.035)为OS的独立不良预后因素;pN3(HR=2.826，P=0.044)和TCPD-L1阳性(HR=2.333，p=0.012)亦是DFS的独立不良预后因素。全组患者的复发模式以区域复发及远处转移为主，TCPD-L1阳性患者的累积局部区域复发率显著高于阴性患者(P=0.015)。
结论:对接受RSRT的ESCC患者，TCPD-L1表达阳性是独立不良预后因素，也提示了更高的局部区域复发风险。对接受RSRT治疗的TCPD-L1表达阳性的ESCC患者，联合抗PD-1或PD-L1的免疫治疗或优化其放疗靶区及剂量可能会带来更大获益，值得进一步深入研究。
关键词:食管鳞癌;根治术;辅助放疗;PD-L1表达;预后
第四部分立体定向放射治疗后早期非小细胞肺癌Nomogram预测模型的建立与验证
目的:建立并验证预测立体定向放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)后早期非小细胞肺癌(early stage non-small cell lung cancer，ES-NSCLC)总生存(overall survival，OS)、无进展生存(progression-free survival，PFS)及肿瘤进展时间(time-to-progression，TTP)的Nomogram模型。
材料与方法:本研究共纳入自2004年至2015年接受SABR治疗的ES-NSCLC患者共714例，中位随访时间为59个月。将所纳入患者按8:2的比例随机分至训练组及测试组，其中训练组用于模型构建。应用索套(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法筛选OS、PFS及TTP相关的预测因素，并应用筛选出的预测因素分别构建相对应的Cox比例风险回归模型，应用Cox模型中的显著预测因素(P＜0.05)进行最终Nomogram模型构建。通过一致性指数(concordanceindexes，C指数)及校准曲线进行模型验证。采用Kaplan-Meier法计算累积复发率，Grays检验比较组间差异。
结果:年龄、性别、Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)、一氧化碳弥散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)、系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)和肿瘤大小均为OS及PFS的显著预测因素(P均≤0.01)，东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分亦为OS的显著预测因素(P=0.01)。肿瘤大小及95％计划靶区接受的最小等效生物剂量(minimum biological equivalent dose to 95％ of the planning target volume，PTV D95 BED10)为TTP的显著预测因素(P均＜0.01)。预测OS、PFS及TTP的Nomogram模型的C指数在训练组分别为0.73、0.68和0.60，在测试组分别为0.72、0.66和0.59。肿瘤大小＞2.45cm和PTVD95BED10＜113Gy均与肿瘤局部进展及远处转移显著相关。
结论:本研究基于大样本数据建立了SABR治疗后ES-NSCLC患者的OS、PFS及TTP相关的Nomogram模型并进行了模型验证，可准确预测患者的短期及长期预后。各Nomogram模型有助于识别高危患者以协助筛选联合全身系统性治疗的获益人群，从而实现患者的风险分层及个体化治疗。
关键词:早期非小细胞肺癌;立体定向放射治疗;Nomogram;复发;生存
第五部分血浆cfDNA基因突变相关指标:pⅢA-N2期非小细胞肺癌新型独立预后标志物
目的:本研究旨在明确pⅢA-N2期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的预后标志物并分析血浆循环游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)基因突变相关指标——突变数量及最高突变频率与患者预后的关系。
材料与方法:本研究纳入我院自2012年8月至2013年1月术后病理分期为pⅢA-N2期的NSCLC患者共35例，对患者不同治疗阶段所采集的外周血进行cfDNA基因突变检测。采用HiSeq3000测序系统(Illumina，San Diego，CA)对患者血浆cfDNA进行测序;Kaplan-Meier法及Log-rank检验行生存分析及组间生存比较，生存评价指标包括总生存(overall survival，OS)、无进展生存(progression-free survival，PFS)、无局部区域进展生存(local-regional progression-free survival，LPFS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS);Cox比例风险模型行单因素及多因素分析。P值＜0.05为有统计学意义。
结果:共35例患者纳入分析，所有患者中位随访时间为61个月。Cox多因素分析结果显示吸烟(P=0.031)、cfDNA基因突变数量＞2(P=0.028)和最高突变频率＞2.5％(P=0.045)是PFS的独立预后因素。生存分析结果显示，突变数量＞2组患者的PFS(HR=0.41，P=0.022)及LPFS(HR=0.26，P=0.003)均显著优于突变数量≤2组患者，两组OS(P=0.893)及DMFS(P=0.255)无显著差异。最高突变频率＞2.5％的患者PFS显著优于最高突变频率≤2.5％的患者(HR=0.45，P=0.047)，两组间OS(P=0.369)、LPFS(P=0.158)及DMFS(P=0.108)无显著差异。术后放化疗组患者的突变数量显著低于术前组患者(2.5vs.5，P=0.023)，最高突变频率在术后放化疗组及术后组的差异接近有显著统计学意义(1.85％vs.2.6％，P=0.067)。此外，与复发组患者相比，未复发组患者的MET、ALK、APC、PTEN、ERBB4及NF1等基因未发生突变，这些基因多为NSCLC驱动基因或治疗靶基因。
结论:吸烟、cfDNA基因突变数量＞2和最高突变频率＞2.5％是pⅢA-N2期NSCLC患者的独立预后良好因素，cfDNA的基因突变数量和最高突变频率有望成为ⅢA-N2期NSCLC患者的新型预后分子标志物。
目的:评估食管鳞癌术后调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗的安全性和初步疗效。
材料与方法:自2010年6月至2013年6月共入组52例患者。IMRT临床靶区包括瘤床+相应高危淋巴引流区，放疗总剂量为50～60Gy，2.0Gy/次，5次/周;同步化疗奈达铂25mg/m2第1天+紫杉醇45～50mg/m2第1天，放疗期间每周重复。采用常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0标准进行不良反应评价，Kaplan-Meier法进行生存分析。
结果:全组患者治疗耐受性较好，51例(98％)按既定方案完成放疗，化疗中位周期数为4个，42例(81％)完成≥3周化疗;不良反应以1-2级为主，3级不良反应主要为白细胞下降(29％)、放射性食管炎(10％)和吻合口狭窄(4％)，1例患者(2％)出现5级消化道出血。全组患者中位生存时间为38.7个月，1、2、3、4年OS率分别为83％、64％、51％和38％。总复发率为46％，其中局部区域复发率为15％，远处转移率为37％。
结论:食管鳞癌术后IMRT同步紫杉醇+奈达铂每周方案化疗安全有效，值得开展大规模前瞻性随机分组研究。
关键词:食管肿瘤;放化疗法;同步;疗效;安全性
第二部分食管癌术后同步放化疗的价值:基于2165例患者的Meta分析
目的:本项Meta分析旨在评价同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)对食管癌术后患者的作用。
材料与方法:系统检索PubMed、PMC、EMBASE、Cochrane对照试验中心注册资料库、中国知网和万方数据库，纳入关于食管癌术后CCRT对比非CCRT的研究。研究终点为总生存(overall survival，OS)、局部区域复发率、远处转移率及毒副反应率的比值比(odds ratio，OR)。
结果:本研究纳入13个研究共2165例患者。结果显示术后CCRT可显著改善食管癌患者的OS。术后CCRT组与非CCRT组相比，1、3、5年OS的OR值及其95％的置信区间(confidence interval，CI)分别为1.66(1.30-2.11)、1.50(1.24-1.81)和1.54(1.22-1.94)。术后CCRT组的局部区域复发率显著降低(OR=0.58，95％CI=0.46-0.72)，但两组的远处转移率无显著差异(OR=0.94，95％CI=0.68-1.30)。术后CCRT未增加放射性肺炎、吻合口狭窄或重度血液学毒副反应的发生风险，轻度放射性食管炎有所增加，但整体患者耐受良好。
结论:本项Meta分析证实食管癌术后CCRT可显著提高局部区域控制、改善患者生存，毒副反应可耐受。
关键词:食管癌;术后同步放化疗;疗效;毒性;Meta分析
第三部分食管鳞癌根治术加辅助放疗后患者PD-L1表达的预后价值
目的:程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达对食管鳞癌患者的预后作用目前尚存争议，且其中关于接受根治术加术后辅助放疗(radical surgery followed by adjuvant radiotherapy，RSRT)的食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者的研究极少。本研究旨在评估肿瘤细胞(tumor cell，TC)及肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell，TIC)的PD-L1表达对接受RSRT后ESCC患者的预后价值。
材料与方法:本研究纳入自1999年3月至2002年12月于我院行RSRT的ESCC患者。采用组织芯片及免疫组织化学技术对TC及TIC的PD-L1表达情况进行检测。应用Kaplan-Meier法进行生存分析及累积复发率分析，Log-rank检验比较组间差异。Cox比例风险回归模型行单因素和多因素分析。P值＜0.05表示有统计学意义。
结果:本研究共纳入77例患者。TC和TIC的PD-L1阳性表达率分别为44.2％和42.9％。TCPD-L1阳性组患者的无病生存(disease-free survival，DFS)和无局部区域复发生存(local-regional recurrence-free survival，LRFS)显著低于TCPD-L1阴性组(中位DFS:11.5个月vs.22.8个月，P=0.029;中位LRFS:11.5个月vs.28.0个月，P=0.006)，且前组患者的总生存(overall survival，OS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS)亦明显较差(中位OS:21.6个月vs.29.9个月，P=0.121;中位DMFS:15.4个月vs.24.3个月，P=0.289)。而TICPD-L1阳性组与阴性组患者的OS、DFS、LRFS及DMFS均无统计学差异(P均＞0.5)。多因素分析结果显男性(HR=3.402，P=0.048)、pN3(HR=4.980，P=0.004)和TCPD-L1阳陛(HR=1.986，P=0.035)为OS的独立不良预后因素;pN3(HR=2.826，P=0.044)和TCPD-L1阳性(HR=2.333，p=0.012)亦是DFS的独立不良预后因素。全组患者的复发模式以区域复发及远处转移为主，TCPD-L1阳性患者的累积局部区域复发率显著高于阴性患者(P=0.015)。
结论:对接受RSRT的ESCC患者，TCPD-L1表达阳性是独立不良预后因素，也提示了更高的局部区域复发风险。对接受RSRT治疗的TCPD-L1表达阳性的ESCC患者，联合抗PD-1或PD-L1的免疫治疗或优化其放疗靶区及剂量可能会带来更大获益，值得进一步深入研究。
关键词:食管鳞癌;根治术;辅助放疗;PD-L1表达;预后
第四部分立体定向放射治疗后早期非小细胞肺癌Nomogram预测模型的建立与验证
目的:建立并验证预测立体定向放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)后早期非小细胞肺癌(early stage non-small cell lung cancer，ES-NSCLC)总生存(overall survival，OS)、无进展生存(progression-free survival，PFS)及肿瘤进展时间(time-to-progression，TTP)的Nomogram模型。
材料与方法:本研究共纳入自2004年至2015年接受SABR治疗的ES-NSCLC患者共714例，中位随访时间为59个月。将所纳入患者按8:2的比例随机分至训练组及测试组，其中训练组用于模型构建。应用索套(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法筛选OS、PFS及TTP相关的预测因素，并应用筛选出的预测因素分别构建相对应的Cox比例风险回归模型，应用Cox模型中的显著预测因素(P＜0.05)进行最终Nomogram模型构建。通过一致性指数(concordanceindexes，C指数)及校准曲线进行模型验证。采用Kaplan-Meier法计算累积复发率，Grays检验比较组间差异。
结果:年龄、性别、Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)、一氧化碳弥散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)、系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)和肿瘤大小均为OS及PFS的显著预测因素(P均≤0.01)，东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分亦为OS的显著预测因素(P=0.01)。肿瘤大小及95％计划靶区接受的最小等效生物剂量(minimum biological equivalent dose to 95％ of the planning target volume，PTV D95 BED10)为TTP的显著预测因素(P均＜0.01)。预测OS、PFS及TTP的Nomogram模型的C指数在训练组分别为0.73、0.68和0.60，在测试组分别为0.72、0.66和0.59。肿瘤大小＞2.45cm和PTVD95BED10＜113Gy均与肿瘤局部进展及远处转移显著相关。
结论:本研究基于大样本数据建立了SABR治疗后ES-NSCLC患者的OS、PFS及TTP相关的Nomogram模型并进行了模型验证，可准确预测患者的短期及长期预后。各Nomogram模型有助于识别高危患者以协助筛选联合全身系统性治疗的获益人群，从而实现患者的风险分层及个体化治疗。
关键词:早期非小细胞肺癌;立体定向放射治疗;Nomogram;复发;生存
第五部分血浆cfDNA基因突变相关指标:pⅢA-N2期非小细胞肺癌新型独立预后标志物
目的:本研究旨在明确pⅢA-N2期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的预后标志物并分析血浆循环游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)基因突变相关指标——突变数量及最高突变频率与患者预后的关系。
材料与方法:本研究纳入我院自2012年8月至2013年1月术后病理分期为pⅢA-N2期的NSCLC患者共35例，对患者不同治疗阶段所采集的外周血进行cfDNA基因突变检测。采用HiSeq3000测序系统(Illumina，San Diego，CA)对患者血浆cfDNA进行测序;Kaplan-Meier法及Log-rank检验行生存分析及组间生存比较，生存评价指标包括总生存(overall survival，OS)、无进展生存(progression-free survival，PFS)、无局部区域进展生存(local-regional progression-free survival，LPFS)及无远处转移生存(distant metastasis-free survival，DMFS);Cox比例风险模型行单因素及多因素分析。P值＜0.05为有统计学意义。
结果:共35例患者纳入分析，所有患者中位随访时间为61个月。Cox多因素分析结果显示吸烟(P=0.031)、cfDNA基因突变数量＞2(P=0.028)和最高突变频率＞2.5％(P=0.045)是PFS的独立预后因素。生存分析结果显示，突变数量＞2组患者的PFS(HR=0.41，P=0.022)及LPFS(HR=0.26，P=0.003)均显著优于突变数量≤2组患者，两组OS(P=0.893)及DMFS(P=0.255)无显著差异。最高突变频率＞2.5％的患者PFS显著优于最高突变频率≤2.5％的患者(HR=0.45，P=0.047)，两组间OS(P=0.369)、LPFS(P=0.158)及DMFS(P=0.108)无显著差异。术后放化疗组患者的突变数量显著低于术前组患者(2.5vs.5，P=0.023)，最高突变频率在术后放化疗组及术后组的差异接近有显著统计学意义(1.85％vs.2.6％，P=0.067)。此外，与复发组患者相比，未复发组患者的MET、ALK、APC、PTEN、ERBB4及NF1等基因未发生突变，这些基因多为NSCLC驱动基因或治疗靶基因。
结论:吸烟、cfDNA基因突变数量＞2和最高突变频率＞2.5％是pⅢA-N2期NSCLC患者的独立预后良好因素，cfDNA的基因突变数量和最高突变频率有望成为ⅢA-N2期NSCLC患者的新型预后分子标志物。