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川芎嗪(Ligustrazine,Lig;Tetramethylpyrazine,TMP)为伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一;前期课题组以川芎嗪为母体合成了部分川芎嗪衍生物,药理研究发现,川芎嗪仲、叔醇衍生物及其酯类和醚类衍生物具有不同程度的正性肌力活性。其中3,6-二甲基-2,5-二羟甲基吡嗪(liguzinediol,LZDO)是对川芎嗪进行结构修饰而获得的川芎嗪二醇类化合物单体,药物可以通过肝药酶代谢,具有很好的成药性。药理研究发现,liguzinediol能显著增强正常大鼠离体心脏左心室收缩性,改善大鼠心脏的舒张功能,且无心律失常等不良反应。与传统的正性肌力药的作用机制不同,liguzinediol是通过作用于心肌细胞内SERCA2a靶点而发挥正性肌力作用。该靶点作为抗心力衰竭新的治疗靶点,越来越受到人们的广泛关注。但由于其半衰期短、代谢速度相对较快,对于慢性心衰患者的长期用药,则需要采用多次给药的方式来维持其有效血药浓度,给心衰患者的使用带来不便。为了开发出针对慢性心衰患者的合适药物,我们在保持两个羟甲基不变的情况下,延长和缩矩liguzinediol 3,6位甲基的碳链,发现随着碳链的增加和减少,正性肌力活性逐渐减少甚至消失;同时我们也在保持3,6位二甲基不变的同时,将2,5位的二羟甲基变成电子等排体系列衍生物时,发现此时正性肌力活性完全消失,通过前期课题组的实验结果和对liguzinediol结构的进一步探讨,推测Liguzinediol整个分子结构在体现正性肌力活性上有不可替代的作用。一.Liguzinediol衍生物的合成1.liguzinediol甲基替代衍生物的合成以2,5-二甲基吡嗪、2,3,5-三甲基吡嗪为原料,通过与醛进行自由基取代得烷基酰化产物、经还原、氧化、BOEKELHEIDE重排等反应得到liguzinediol甲基替代系列衍生物。2.liguzinediol电子等排体衍生物的合成以liguzinediol为原料,二氧化锰存在的条件下回流,所得化合物3,6-二甲基-5-羟甲基吡嗪-2-甲醛、3,6-二甲基-2,5-吡嗪二甲醛,后者再经过和氨溶液,四氢硼钠/甲醇条件下还原得到liguzinediol电子等排体系列衍生物。3.liguzinediol二羟甲基替代衍生物的合成以2,5-二甲基吡嗪为原料,H202和冰醋酸的条件下,得到化合物2,5-二甲基吡嗪-1,4-二氧化物在三氯氧磷中重排生成3,6-二甲基-2,5-二氯吡嗪。以上化合物的结构均经紫外可见光度(UV)、傅立叶变换红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。二.Liguzinediol衍生物药理活性筛选通过对正常SD雄性大鼠离体心脏Langendorff灌流法观察liguzinediol衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用。结果表明,liguzinediol甲基替代系列衍生物具有一定的正性肌力作用,但随着碳链的延长和减少,正性肌力活性明显下降直到消失,且无心律失常等不良反应,liguzinediol电子等排体系列衍生物不具有正性肌力作用,且无心律失常等不良反应。