心力衰竭是一个重要的全球性健康问题,伴有较高的患病率及死亡率,给社会及家庭带来了极其沉重的经济负担。心衰可由多种疾病导致,其中最主要的两大病因为冠状动脉粥样硬化性心脏病（缺血性心肌病,ICM）及扩张型心肌病（DCM）。心衰进展过程中所涉及的分子机制复杂,是目前研究的热点之一。人体生物样本是研究人类疾病分子机制的重要载体,但是作为生命支持器官,其组织获取极为困难。目前人体心脏组织生物样本绝大多数获自于心脏移植手术。但是由于心脏手术的复杂性、高昂的手术费用以及供体心脏的稀缺,目前全世界心脏移植手术开展仍十分有限。自2017年广东省人民医院开展心脏移植手术以来,我们同期建立了心脏移植生物样本库,并试图通过这些珍稀样本来探讨如冠状动脉粥样硬化缺血性心肌病、心力衰竭等疾病的关键基因。到目前为止,我们已收集并保存有172例移植心脏标本（包括缺血性心肌病、扩张型心肌病、瓣膜性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心脏恶性肿瘤、移植后排斥等等）及5例未使用的供体心脏标本。采用数据独立采集（DIA）质谱和RNA-seq技术对5名ICM患者和5名未使用的非衰竭供体的左心室组织进行研究。与对照组相比,ICM中共鉴定出546个差异表达蛋白（DEPs）和1080个m RNA（信使RNA,DEGs）,主要参与炎症/免疫反应、应激反应（如缺氧和活性氧物种）、氧化应激和细胞外基质重构等生物学过程。虽然转录组与蛋白质组相关性较低,但共鉴定出41个关键基因,在m RNA和蛋白水平上表达趋势一致。其中,HSP90AA1在蛋白质互作网络中占据中心位置。同时我们构建了差异表达lnc RNA（长链非编码RNA）-m RNA-蛋白网络,其分别由13个差异表达lnc RNA、11个差异表达m RNA和11个差异表达蛋白质组成,并通过q RT-PCR对该网络进行表达验证。此外,通过我们通过构建人类心肌细胞AC16缺氧模型证实,沉默lnc RNA GPAM-203可通过调节转铁蛋白（TF）抑制缺氧诱导的AC16凋亡。而且,为更进一步探讨缺血性心肌病及扩张型心肌病共同的且与心衰密切相关的关键基因,我们对网络大数据进行分析。通过对GSE1869、GSE5406、GSE57338、GSE79962、GSE116250和GSE46224的数据集进行分析,我们共鉴定出74个ICM调控基因和126个DCM调控基因。在ICM与DCM种共有59个ICM和DCM共同基因,这些基因主要参与心肌纤维化以及Wnt信号通路、PI3K-Akt信号通路、HIF-1A信号通路等多条信号通路。其中6个关键基因,即ASPN、FMOD、DPT、CCND1、LUM及OGN处于蛋白质互作网络的核心地位。此外,通过WGCNA对两个最大的包含人类心脏组织ICM及DCM的微阵列数据集（GSE5406及GSE57338）进一步分析,我们鉴定出了与心衰高度相关的基因模块,并鉴定出5个心衰核心基因,即ASPN、FMOD、NT5E、LUM及OGN。通过从两个角度分析,我们共鉴定出4个与心衰高度相关的基因,即ASPN、FMOD、LUM及OGN。其中ASPN与左室射血分数（LVEF）相关性最强,免疫组化及Western-Blotting均证实ASPN蛋白在ICM及DCM高表达。此外,由于动脉粥样硬化是缺血性心肌病的原因,而泡沫细胞（平滑肌细胞SMCs和巨噬细胞是泡沫细胞的主要来源）在动脉粥样硬化各阶段中均起着至关重要的作用,因此我们进一步探讨了这两种泡沫细胞的共同分子机制。通过对GSE28829、GSE43292、GSE68021和GSE54666进行分析,我们共鉴定出432个SMCs来源的泡沫细胞相关基因和81个巨噬细胞来源的泡沫细胞相关基因,它们主要参与脂质代谢、炎症、细胞周期/凋亡。此外,共鉴定出出三个两种来源的泡沫细胞相关的共同调控基因:GLRX、RNF13和ABCA1。这三种共同基因在不稳定或破裂斑块中表现出增加的趋势,虽然在某些情况无统计学意义。此外,免疫荧光结果发现,RNF13蛋白质在粥样斑块中相对于正常冠脉及病变血管中膜均表达增加,且与平滑肌细胞和巨噬细胞共定位。总之,本研究通过人类心脏组织,探讨了冠状动脉粥样硬化性心脏病及心衰的关键基因,对未来心衰的防治研究有一定指导意义。