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第一部分FBXW7在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变研究目的:FBXW7(F-Box and WD40 domain protein 7,F-Box和WD40蛋白7)是E3泛素连接酶复合物的组份,控制NOTCH1,c-MYC和cyclin E等多种蛋白的降解。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T细胞性急性淋巴细胞白血病)中FBXW7基因突变。方法:本研究通过对54例成人T-ALL患者FBXW7 exon(外显子)5-12进行扩增、克隆和测序,研究FBXW7突变的发生率、突变位点和类型、与NOTCH1突变的相关性及其预后意义。统计学分析采用SPSS 20.0软件,WBC(white blood cell,白细胞)、Hb(hemoglobin,血红蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脱氢酶)等计量资料的差异采用非参数Mann-Whitney检验;计数资料采用χ2检验(或Fisher精确检验)进行差异性分析;Kaplan-Meier检验方法建立生存曲线。P<0.05认为结果具有统计学意义。结果:本组成人T-ALL中FBXW7突变率11.1%,共发现5种点突变(R465H,R465L,R479P,R505C和S546X)以及1个缺失/插入突变,FBXW7突变全部位于WD40结构域。本研究还发现6例FBXW7突变患者中5例同时存在NOTCH1突变,与FBXW7突变并存的NOTCH1突变均发生于HD结构域,包括3种点突变(L1574P,L1596H,L1600P),和2例缺失/插入突变。此外,研究结果还显示,FBXW7单独突变组患者的OS(overall survival,总生存)时间比无突变组延长(9.5个月vs.6.5个月,P=0.049)。结论:FBXW7突变可能在NOTCH1介导的T-ALL发病机制中有重要作用。第二部分PTEN在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变、表达及其临床意义目的:PTEN(phosphatase and tensin homolog,磷酸酶及张力蛋白同源基因)是与肿瘤发生发展密切相关的抑癌基因,具有蛋白性磷酸酶活性和脂性磷酸酶活性双重特性。在多种肿瘤的发生中,存在PTEN的功能丧失。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T细胞性急性淋巴细胞白血病)中PTEN基因突变、表达及临床意义。方法:本研究通过对成人T-ALL患者PTEN exon(外显子)1-9进行扩增、克隆和测序,研究PTEN突变的发生率、突变位点和类型。通过实时荧光定量PCR检测T-ALL患者PTEN m RNA表达水平。分析PTEN突变及表达异常与NOTCH1/FBXW7突变的相关性及其预后意义。统计学分析采用SPSS 20.0软件,WBC(white blood cell,白细胞)、Hb(hemoglobin,血红蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脱氢酶)等计量资料的差异采用非参数Mann-Whitney检验;计数资料采用χ2检验(或Fisher精确检验);Kaplan-Meier检验方法建立生存曲线。P<0.05认为结果具有统计学意义。结果:本组成人T-ALL中PTEN突变率10.4%,均包含碱基插入或缺失突变,全部位于C2结构域。本组PTEN突变的患者均同时合并NOTCH1突变和/或FBXW7突变。患者CR(complete remission,完全缓解)时PTEN表达高于初发和复发时的水平(11.000 vs.0.576,P=0.021;11.000 vs.0.426,P=0.029)。PTEN低表达组在NOTCH1的HD结构域突变中的比例显著高于高表达组(73.9%vs.30.0%,P=0.026)。研究还发现,PTEN低表达组的OS达6个月和12个月的比例明显低于高表达组(43.5%vs.90.0%,P=0.021;26.1%vs.70.0%,P=0.026)。结论:PTEN丧失功能性突变可能在NOTCH1介导的T-ALL发病机制中有重要作用。