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瑞格列奈是由德国的Boehringer Ingelheim公司和丹麦Novo Nordisk公司联合研发的一种新型的口服降糖药,是非磺醜脲类促胰岛素分泌剂。于1998年首次在美国上市,2000年在中国上市,可在Ⅱ型糖尿病患者体内刺激胰腺而模拟生理性胰岛素的分泌,有较高的蛋白结合率,吸收快,易消除,安全性良好,既可以单独使用也可以和其它降糖药联合应用而增加疗效。瑞格列奈属于氯茴苯酸类即非磺酰脲类胰岛素促泌剂,其结构可以拆解为两个重要中间体,其一为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,其合成是以邻氟苯甲醛为原料,经格氏反应、氧化、哌啶取代、肟化、还原得到外消旋的3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,后者与N-乙酸-L-谷氨酸拆分得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺。其二为3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸,经过对其合成方法的探索,最终确定以对甲基水杨酸为原料,先与溴乙烷反应将羧基和酚羟基用乙基保护,再在LDA存在下,与氯甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯,选择性水解可得目标产物3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。最后将两个中间体缩合得到S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯,水解得到瑞格列奈。本课题经过大量的实验探索,合成了目标产物瑞格列奈,并对其进行了工艺优化,经工业化生产验证,证明合成路线消耗低,收率高,操作简便。使用UV、TLC、FT-IR、MS和1H-NMR、13C-NMR对瑞格列奈及其中间体进行了表征,建立了 HPLC对反应中间体进行检测的方法,并且建立了使用正相高效液相色谱柱对瑞格列奈的手性中间体(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺进行ee值检测的方法。经检测,瑞格列奈产品质量达到美国药典要求。