本论文使用计算机辅助药物设计(CADD)方法对糖结合蛋白与其配体结合模式进行研究，用分子对接的方法预测了HIV-1膜表面蛋白gp120与肝素分子结合的方式，给出了与肝素分子作用的关键性的氨基酸。对两种分子对接软件在糖结合蛋白的糖识别区域的预测能力进行了评价，为研究结构已知而活性未知的糖结合蛋白的研究提供了合理的解决方案。同时对苏氨酸／丝氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂Catharidin及其衍生物进行了研究，给出了对Catharidin进行改造的指导信息，并对丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶2A的选择性抑制剂Fostriecin进行了分析，揭示Fostriecin选择性抑制PP2A的原因，为设计和合成新的选择性抑制剂的提供理论指导。最后对辣椒素—一种新的具有止痛效果的先导化合物进行了构效关系的研究，虽然没有得到辣椒素受体的结构，但是比较分子力场方法提供了一个相对可靠的研究模型。 本论文的具体内容： 第一部分：CADD方法对糖结合蛋白的研究 第一章：第二章，第三章研究内容的背景介绍。综述了糖生物学的研究进展，介绍CADD方法在糖结合蛋白研究中的应用和一些成功的例子，对糖结合蛋白中的重要的一类—凝集素进行了归纳，对肝素结合蛋白的研究进展进行了介绍。 第二章：为预测HIV-1膜表面蛋白gp120与肝素分子结合的方式，使用分子对接的方法寻找肝素与gp120结合的最有可能的位点。首先用分子对接的方法研究了bFGF，确定了这种方法的可行性。用Insight(?)软件建立gp120蛋白模型，将肝素分子中的单糖，二糖和三糖作为探针分子，使用Grid/Group对模型进行分子对接，找到所有肝素与gp120蛋白可能的结合方式，统计分析，确定最佳的结合位置。最后在将肝素六糖片段与gp120蛋白进行对接，揭示肝素分子与gp120结合方式的特征。计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨酸苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂和辣椒素的研究 第三章：糖结合蛋白与糖结合模式的研究。使用两种能够进行全局搜索的分子对接软件GRID和ACt。D。Ck对糖结合蛋白上的与糖发生结合的关键部位一糖识别区域进行预测。评价这两种常用的分子对接软件在糖识别位点的能力，证明两种软件能够准确得预测糖结合蛋白上的糖结合区域，在研究糖结合蛋白，了解糖在生物体的信号转导中所扮演的重要角色方面是非常有力的工具。同时，以一种常见的糖结合蛋白 Con A为研究对象，对 GRID／GROUP在配体结构简单和较复杂情况下的预测能力进行了评价。并使用位点分析软件CASTp对某些潜在的结合腔进行了研究，对 Con A的结合模式进行了推测。 第二部分：CADD方法对丝氨酸苏氨酸蛋白酶抑制剂的研究 第四章：第五章，第六章内容的背景介绍。综述了丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶的生物学功能。对丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶及其抑制剂的研究进展进行了介绍，并根据丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶结构上的信息，提出了其抑制剂的一般结合模式。 第五章：Cantharidin是一种具有抗癌活性的蛋白磷酸酶抑制剂，被认为是开发新的抗癌药物的先导。本文采取了自动分子对接的方法来揭示Cantharidin的结合方式，同时将部分本实验室合成的 Cantharidin同系物，Cantharidic acid同系物与蛋白磷酸酶l进行了对接。根据分子对接的结果以及GRto对结合腔内部扫描的获得的信息，对Cantharidin的结合模式进行了探讨，并对Cantharidin同系物，Cantharidic acid同系物的进行了评价，给出了 Cantharidin结构改造的参考信J＠、。 第六章：Fostriecin是已知选择性最强的丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂，由NCI发现的结构全新的含磷的抗癌抗生素，对PPZA的选择性要高于PPI达40000倍。Fostriecin的化学结构不稳定，半衰期短，无法在体内达到要求的药物浓度，因此设计合成选择性好，亲和力高，稳定有效的抑制剂是研究蛋白磷酸酶这个新靶点的重点。本文采用分于对接，原子探针分析方法对 PP和 PPZA的催化中心附近的高变区进行研究，然后将Fostriecin分子分别对接到PPI和PPZA，揭示Fostriecin选择性抑制PPZA的原因，为设计和合成新的选择性抑制剂的作指导。计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨激苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂和辣椒素的研究 第三部分CADD方法对辣椒素的研究 第七章：辣椒素（Capsaicin）是选择性调节感受伤害的传入神经元的一种先导化合物。然其细胞选择性的精确的分子机制没有被发现，己有的证据表明辣椒素与特定的膜受体／离于通道复合物作用，产生这种特异性。本章利用TriPOS公司SYBYL软件包中的比较分子力场C。MFA方法对一系列辣椒素类似物进行三位定量结构分析，以期根据C。MFA模型解释己有的定性构效关系，指导合成活性更强的化合物。