Biotin-HSA-DDA-TCPP光动力治疗剂的合成及其作为药物载体的应用

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目的:光动力治疗作为一种新兴的癌症治疗方法,主要依赖于光敏剂的有效给药从而发挥作用。近年来,高分子纳米颗粒因其生物相容性好、生物降解性高受到广泛关注,作为纳米给药系统可增加光敏剂以及化疗药物的靶向性,从而提高光动力治疗以及抗肿瘤作用。本研究以天然生物大分子,光敏剂为基本骨架制备得到高分子化合物,研究其聚集体特性、光动力治疗作用以及体内外抗肿瘤活性。方法:本论文以天然生物大分子HSA(Human serum albumin),光敏剂TCPP(Tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin)为骨架,通过用生物素和1,12-二氨基十二烷(1,12-diaminododecane,DDA)修饰骨架合成 Biotin-HSA-DDA-TCPP分子,并分别通过红外、荧光以及紫外对其进行结构表征,采用顺磁共振波谱进行EPR信号检测;使用有机溶剂挥发法制备得到Biotin-HSA-DDA-TCPP聚集体,并通过TEM、马尔文粒度仪进行形貌、粒径表征以及稳定性检测;Biotin-HSA-DDA-TCPP聚集体包载Dox制备得到Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox纳米药,测定包封率,并通过体外释放实验观察纳米药的体外释药特性;通过MTT实验考察Biotin-HSA-DDA-TCPP聚集体的细胞毒性以及Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox纳米药的抗癌活性;通过激光共聚焦显微镜(LSCM)和流式细胞术(FCM)分别定性、定量地分析细胞对纳米药的摄取情况;最后通过小鼠荷瘤实验、HE 染色进行 Biotin-HSA-DDA-TCPP 聚集体和 Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox 纳米药的体内抗肿瘤活性评价,并通过血清生化分析该聚集体及纳米药对心、肝、肾等组织的毒性。结果:本论文合成了既可作为光动力治疗试剂也可作为药物载体的Biotin-HSA-DDA-TCPP分子,该分子可以自组装形成稳定的Biotin-HSA-DDA-TCPP球形聚集体,该聚集体在水溶液、1×PBS和含10%FBS的1×PBS溶液中的平均粒径分别为 196.1±50 nm、364.19 ± 8.51 nm、232.24±18.66 nm。包载 Dox 制备得到Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox 纳米药,Biotin-HSA-DDA-TCPP 聚集体对 Dox的包封率为86.6±1.76%。体外释放试验表明,Dox的释放具有持续缓慢的特点。MTT实验结果显示Biotin-HSA-DDA-TCPP具有较低的细胞毒性,同时Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox纳米药可发挥光动力治疗以及抗肿瘤作用。细胞摄取实验表明该纳米药可成功被癌细胞摄取且具有时间及浓度依赖性。动物实验和血清生化结果显示,经激光照射后的Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox纳米药能发挥光动力试剂以及Dox的治疗效果,可在显著降低Dox的毒副作用的同时起到协同抗肿瘤的作用。结论:本研究成功合成了 Biotin-HSA-DDA-TCPP分子并制备得到Biotin-HSA-DDA-TCPP球形聚集体,该聚集体性质稳定,细胞毒性较低,具有良好生物相容性、稳定性和光动力效应。并可包载Dox制备得到具有持续缓慢释放特点的Biotin-HSA-DDA-TCPP-Dox纳米药。该纳米药可以被癌细胞摄取,具有较好的光动力治疗以及体外抗肿瘤作用;在小鼠体内发挥抗肿瘤作用的同时可有效降低Dox的毒副作用。综上,Biotin-HSA-DDA-TCPP聚集体可将光动力治疗和纳米药物载体的优点相结合,具有很好的研究价值。
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