本研究论文独立完成了下面两部分的工作：(1) 在国家“863”基金(N0．2002AA233091)资助下，开展了新型环六脂肽类抗真菌药物的全合成研究，设计并打通了一条环六脂肽双氨类目标物的全合成路线，成功构建了环六脂肽类衍生物的全合成技术平台，合成得到了具较高抗真菌活性的先导化合物。(2) 在国家自然科学基金(N0．30371737)资助下，以我国特有的廉价家蚕粪叶绿素初提物为基始原料，开展了新型二氢卟吩类光敏剂的半合成研究，合成并得到了初步体外光敏抗肿瘤活性与上市药物verteporfin相当而暗毒性小约100倍的先导化合物，提示我们可以对它们择优进行深入的研究。本论文研究工作将为创制具有自主知识产权的高效、低毒的抗真菌和光敏抗肿瘤新药打下一定的基础。 一、新型环六脂肽类抗真菌药物的全合成研究 真菌病，尤其是危及生命的深部真菌感染病近年来随临床上广谱抗生素、激素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用，放疗和器官移植的广泛进行，特别是在爱滋病人及其它免疫缺陷病患者中呈大幅上升趋势。鉴于深部真菌病治疗的难度、真菌耐药性、现有药物的毒副作用等因素的存在，使得临床迫切需要研究开发具有新作用机制和新作用靶点，对真菌细胞有选择性毒性的杀菌性抗真菌药物。真菌细胞壁就是这样的靶点。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，作用于真菌细胞壁的药物在机理上对人细胞不存在毒性，已成为近年来抗真菌新药研究的热点。 真菌细胞壁由葡聚糖，甘露聚糖和几丁质等成分组成，它们在维持细胞的生长和正常的生理功能中起了重要的作用。其中，β-1，3-葡聚糖合成酶是真菌生长的必需酶，它催化转运尿苷二磷酸中的葡萄糖基生成β-1，3-葡聚糖。棘球白素属(echinocandins)化合物是研究最多，也是目前唯一有药物上市的β-1，3-葡聚糖合成酶抑制剂，它们通过选择性抑制该酶，使葡聚糖合成受阻，导致真菌无法形成正常细胞壁而达到“杀菌”功效。因此，以echinocandins为代表的β-1，3-葡聚糖合成酶抑制剂的研究又成为该热点领域中的新宠。第二军医大学博士学位论文 棘球白素属化合物包括棘球白素B(eehinoeandinB，EeB)和pneumoeandin等，是一类新型天然环六肤脂肪酸衍生物，对念珠菌属及曲霉菌属有较强活性，但也存在抗菌谱窄，水溶性差及溶解红细胞毒性。为了增加水溶性，降低毒性，对EcB及Pneumocandin进行的大量半合成结构修饰产生了多个衍生物进入临床研究，其中，卡泊芬净(easpofungin)和米卡芬净(mieafungin)先后于2001年及2002年分别在美国和日本被批准上市，用于治疗侵入性曲霉菌病与念珠菌病。 鉴于对EcB及pneumocandin半合成研究的局限性，为了进一步探讨此类药物的构效关系，我们在国家“863”基金困O.2002AA233091)资助下，开展了环六脂肤衍生物的全合成研究;根据已知的构效关系，基于casPofungin的结构特点，设计并打通了一条新型环六脂肤双氨类casPofungin类似物的全合成路线。用微量液基稀释法初步测定了所有目标物对白念珠菌(Candida albican:)、近平滑念珠菌 (Candida尸ar即5110515)、光滑念珠菌(Candida glabrata)和新生隐球菌(C哪tococcusneoformans)的体外抗真菌活性;另外，还测定了目标物10ac对裴氏着色真菌 (几nsecaea尸earosoi)、烟曲霉菌(A胡e馆illus fumigatus)、羊毛状小抱子菌 (MicrosPorum。anis)、红色毛癣菌(TrichoP妙f。。rubrum)的体外抗真菌活性。结果显示，目标物10ac具最强抗念珠菌和新生隐球菌活性。初步构效关系表明: (1)目标物10ac结构中的L一同型酪氨酸残基用丝氨酸取代后制得10”ac，基本丧失抗真菌活性，提示L一高酪氨酸存在为这类化合物抗真菌活性所必需。 (2)目标物10ac结构中的L一苏氨酸残基用L一丝氨酸取代后制得10bc，对白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌的抗菌活性与10ac相当，而对新生隐球菌的活性比10ac下降了8倍，提示L一苏氨酸的存在可能在扩大抗菌谱，保持化合物良好抗新生隐球菌活性中起到重要作用。 (3)目标物10ac结构中的L一鸟氨酸残基用L一赖氨酸取代后制得22元环六脂肤双氨衍生物10ad，对白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌的抗菌活性比10ac下降了8一16倍，而对新生隐球菌的活性没有变化，提示固定的21元环六肤核结构可能在这类化合物抗念珠菌活性中发挥了重要作用。 环六脂肤衍生物全合成技术平台的成功构建，为下一步系列衍生物的设计合成和活性先导化合物的结构改造，最终创制具有自主知识产权的广谱、高效、低毒环六脂肚类抗真菌新药奠定基础。第止军医大学博士学位论文二、新型二氢外盼类光敏剂的半合成研究 恶性肿瘤已成为仅次于心血管病的严重威胁人类生命的第二位病患“杀手”。随着社会的日益老龄化以及癌症发病率的上升，使得临床迫切需要研究开发高效、低毒的新型抗癌药物和新的肿瘤治疗方法。光动力治疗(photodynamic therapy，pDT)就是70年代末发展起来的治疗恶性肿瘤新技术，其治疗基础为:在组织氧存在的条件下，用一定波长的光辐照选择性蓄积了光敏剂的肿瘤组织，由光敏剂诱发光动力反应，对肿瘤细胞?