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随着工作和生活压力的增加及人口的老龄化,焦虑、抑郁及学习记忆障碍的发病率逐年增加。然而这些疾病的临床治疗效果不理想,因此其发病机制的研究成为当今脑科学研究的焦点之一。有研究认为抑郁、焦虑及学习记忆障碍均与海马回（hippocampus,HIP）功能异常密切相关,而嗅觉功能障碍也与这些疾病也有关。文献报道,腺苷酸环化酶III（Type III adenylate cyclase,AC3）在主要嗅上皮（main olfactory epithelium,MOE）和HIP等脑组织中均有表达,且在嗅觉信号转导及嗅觉神经发育过程中起重要作用;同时,MOE与HIP之间又存在神经解剖学和功能上的联系。其他人的研究及我们的前期工作表明,AC3基因敲除小鼠表现出抑郁样行为和学习记忆障碍,然而,MOE中AC3是否参与了上述疾病的病理生理尚不清楚。本论文首先以成年AC3基因敲除小鼠（mutant,MUT小鼠）及同窝出生的野生型小鼠（wild-type,WT小鼠）为实验对象,通过焦虑、抑郁相关行为学实验考察其焦虑及抑郁样行为。继而以成年野生C57小鼠为实验动物,用鼻腔灌注硫酸锌的方法损伤小鼠MOE（ZnSO4小鼠）,以鼻腔灌注生理盐水的成年野生C57小鼠（NaCl小鼠）为对照。通过HE染色确定小鼠的MOE被破坏后,通过焦虑、抑郁及学习记忆相关行为学实验考察嗅觉损伤对相应行为的影响。鼻腔灌注ZnSO4损伤了整个MOE,但具体哪个基因的表达受损导致的上述行为学异常?MOE中的AC3是否在焦虑、抑郁及学习记忆障碍行为学中发挥关键作用?因此,本文进一步利用CRISPR/Cas9-AAV鼻腔灌注技术,给成年野生C57小鼠鼻腔灌注Cas9-AC3-sgRNA-AAV病毒,特异性敲低小鼠MOE中的AC3(AC3KD/MOE小鼠),以鼻腔灌注空载体病毒的C57小鼠（NC小鼠）为对照。灌注病毒2个月后,利用Western blotting检测小鼠MOE及HIP中AC3的表达。确定小鼠MOE组织中AC3被显著敲低后,通过上述行为学实验考察特异性敲低MOE的AC3对相关行为的影响。以上述3种模型小鼠及相应对照小鼠为材料,剥取HIP组织,检测HIP中单胺类神经递质、多巴胺受体（Drds）、酪氨酸羟化酶（TH）及N-甲基D-天冬氨酸受体2B亚基（GluN2B）的表达,以初步探究MOE中AC3缺失或表达降低导致上述疾病的机制。实验结果与结论如下:1.与WT小鼠比较,AC3基因敲除对小鼠自发活动无显著影响;MUT小鼠悬尾实验与强迫游泳实验的挣扎时间显著下降,强迫游泳实验的不动时间显著延长,单箱社交实验的交际区活动时间显著缩短,与陌生鼠的交际次数显著减少,在暗箱中的活动路程百分比显著延长,明箱中的活动路程百分比显著缩短,新环境压力下摄食潜伏期显著延长,摄食量显著下降,HIP中神经递质多巴胺（DA）的含量显著下降;TH、Drd2、Drd3、Drd4与GluN2B的mRNA水平显著降低;TH、Drd1及Drd3的蛋白水平显著下降。表明基因敲除AC3不仅使小鼠出现抑郁样行为还导致小鼠出现焦虑样行为,HIP中TH、Drds及GluN2B表达下降可能是AC3基因敲除导致抑郁和焦虑的原因之一。2.与NaCl小鼠比较,ZnSO4小鼠MOE的结构明显损坏,MOE中AC3的表达显著下降;ZnSO4小鼠找到埋藏饼干的时间显著延长,悬尾实验、强迫游泳实验的挣扎时间显著缩短,单箱社交实验交际区的活动时间显著缩短,与陌生鼠的交际次数显著减少,对新物体的辨别指数显著降低,跳台潜伏期显著缩短,跳台错误次数显著增加,在Morris水迷宫实验定向航行测试的第4天找到安全台的潜伏期显著低于NaCl小鼠,在probe test原安全台所在现象限搜寻时间显著缩短,穿越原安全台位置的次数显著减少。HIP中神经递质DA的含量显著下降;TH、Drd3、Drd5与GluN2B的mRNA水平显著降低;Drd3与GluN2B的蛋白水平显著下降。说明小鼠鼻腔灌注ZnSO4损伤MOE后可引起小鼠抑郁样行为及学习记忆障碍,MOE损伤可能通过降低HIP中多巴胺能神经系统功能及下游GluN2B的表达影响抑郁及学习记忆相关行为。3.与NC小鼠比较,AC3KD/MOE小鼠MOE中AC3的表达显著下降,而HIP中的AC3的表达无显著变化;AC3KD/MOE小鼠找到埋藏饼干的时间显著延长,悬尾实验的不动时间显著延长,挣扎时间显著缩短,强迫游泳实验的挣扎时间显著缩短,在单箱社交实验中与陌生鼠的交流时间显著减少,进入高架十字迷路开臂次数显著减少,在明箱的活动路程显著缩短,穿梭次数显著减少,新环境下摄食潜伏期显著缩短,对新物体的辨别指数显著下降,Y迷宫的正确交替反应率显著降低,Morris水迷宫定向航行第4天找到安全台的潜伏期显著延长,probe test时,在原安全台所在象限游泳时间显著缩短,穿越原安全台位置的次数显著减少,跳台实验的跳下安全台的潜伏期显著缩短,跳台错误次数显著增加,HIP中TH、Drd3与GluN2B的蛋白水平显著下降。说明MOE内AC3下调可导致小鼠焦虑、抑郁及学习记忆障碍,其机制可能与MOE内AC3下调HIP内TH、Drd3与GluN2B的蛋白表达有关。总之,本论文利用AC3全身敲除小鼠、ZnSO4损伤MOE小鼠及特异性敲低MOE中AC3小鼠,检测了小鼠的焦虑、抑郁及学习记忆相关的行为、小鼠HIP中神经递质的含量及TH、Drds与GluN2B的表达水平。实验结果揭示了MOE中AC3在焦虑、抑郁及学习记忆障碍的发病中有关键作用,并初步探讨了多巴胺能神经系统及GluN2B在这作用的机制。本文的研究结果推动了人们对上述行为异常相关疾病（如阿尔茨海默病、抑郁、焦虑）发病机制的认识,为设计相关疾病治疗的新方案提供理论基础。