骨关节炎（Osteoarthitis,OA）是一种常见的关节疾病,通常伴随着疼痛、软骨退化、滑膜炎症、软骨下骨硬化以及骨赘形成。大量研究表明,炎症性疾病通常能够导致细胞外环境的酸碱度（Potential of hydrogen,p H）降低,部分临床研究也发现患骨关节炎后,患者关节软骨的p H也随之下降。由此可见,p H变化可能是OA发展的重要因素。遗憾的是,现阶段对于OA的研究多集中于炎症反应,鲜有研究报道p H调控疾病的发生发展。因此,本研究以关节酸碱平衡为突破口,率先研究感知细胞外酸化的分子传感器——质子激活型G蛋白偶联受体（Proton-activated G protein-coupled receptors）在骨关节炎的发展过程中的调控作用。已有研究报道GPR4可以感知细胞外H+,并在结肠炎、肾炎、肠道纤维化等疾病中发挥调控作用,但目前尚不明晰GPR4是否能够调控OA进程。我们首先检测到在OA患者和小鼠OA模型的软骨组织中H+感知受体GPR4的表达显著上调。此外,小鼠关节腔中过表达GPR4能够加速骨关节炎的发展,包括促进关节软骨损伤、滑膜增生和骨赘形成;而基因敲除Gpr4后能有效地减缓小鼠半月板失稳模型和自然衰老诱导OA模型的进展;同时我们发现GPR4上调基质降解酶（MMP13、MMP3、ADAMTS4等）表达,加速软骨细胞外基质降解并抑制软骨细胞分化。为阐明GPR4下游信号通路,我们使用22个OA相关信号通路抑制剂进行筛选,结果表明GPR4能够上调趋化因子CXCL12表达,激活NF-κB/MEK信号通路进而加剧软骨损伤。我们进一步使用GPR4拮抗剂NE52-QQ57对GPR4靶点进行转化评估,数据显示NE52-QQ57能够减缓OA患者软骨外植体的细胞外基质降解;在小鼠关节腔内定期注射NE52-QQ57能够有效延缓小鼠的关节软骨损伤以及骨赘增生。综上,我们率先证明质子激活型受体GPR4是加速OA发生发展的关键调控因子,并且为临床治疗骨关节炎提供潜在靶点。