【摘 要】
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类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫病;有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶2（MEKK2）是MAPK信号通路中MAP3K成员之一,可参与T细胞及多种细胞因子的信号调节,其在RA发生发展中
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类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫病;有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶2（MEKK2）是MAPK信号通路中MAP3K成员之一,可参与T细胞及多种细胞因子的信号调节,其在RA发生发展中的作用暂时未知。本文将探讨MEKK2在类风湿关节炎中的作用及其机制。我们首先检测RA患者和健康对照者（HC）的外周血单个核细胞（PBMC）中MEKK2蛋白及基因表达水平,并进一步研究高度活动期RA患者经药物艾拉莫德治疗后,临床症状的变化,以及其PBMC中MEKK2蛋白及基因表达变化,探讨治疗药物艾拉莫德是否通过MEKK2发挥治疗作用,最后观察MEKK2在类风湿性关节炎患者滑膜的表达情况。实验结果显示,MEKK2在RA患者中呈低表达,而且随着RA患者病情的缓解,MEKK2表达有所上升;同时艾拉莫德药物对RA的缓解极有可能是通过对MEKK2蛋白的调节起到治疗作用。胶原诱导性关节炎（CIA）动物模型被广泛应用于RA的发病机制与治疗方法的研究,我们进一步应用Mekk2-/-和WT小鼠,诱导CIA动物模型。在二次免疫后,观察小鼠疾病进程和临床评分,检测脾脏及引流淋巴结中辅助性T淋巴细胞（Th）亚群Th1、Th17、Tfh、Treg的比例变化及相关转录因子表达水平,并进一步检测血清中相关细胞因子的含量以及基因水平。与对照组相比,Mekk2-/-小鼠CIA发病程度较WT小鼠严重,CIA模型组小鼠脾脏和引流淋巴结中,Th1、Th17、Tfh细胞比例均明显上升,Treg细胞比例下降;脾脏和淋巴结Th细胞相应转录因子有相同变化趋势;在CIA模型组,特别是Mekk2-/-小鼠血清中,促炎性细胞因子IL-17、IL-21、IL-6、TNF-α等蛋白表达水平有所上升,抑制炎性细胞因子IL-10表达下降。与对照组小鼠相比,CIA模型组p38与JNK的磷酸化水平都有所升高,但CIA模型组内,Mekk2-/-与WT小鼠的p38与JNK的磷酸化水平无显著差异。研究结果提示,MEKK2蛋白缺失引起Th细胞失衡,导致CIA发病加重。综上所述,本研究通过MEKK2在RA中的表达情况以及其与疾病严重程度的关系,并进一步揭示在CIA模型中,Mekk2-/-小鼠的疾病情况和体内Th细胞亚群、相关细胞因子、下游通路分子的变化,发现MEKK2的表达与RA严重程度呈负相关,其缺失会引起体内Th细胞数量和功能的失衡,为类风湿性关节炎治疗寻找新靶点提供新的思路以及实验依据。
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