研究目的:脂质代谢紊乱是肥胖诱发NAFLD的启动因素,最近通过对人HepG2肝细胞培养发现FGF21能通过mTORC1抑制肝脏的脂代谢,在体研究也证实肥胖小鼠肝脏FGF21蛋白表达水平下降,但是否能通过mTOR调控脂代谢还不清楚,本文通过长期高脂饮食诱发NAFLD,并在NAFLD的发展进程中施加运动、饮食干预,探究NAFLD的产生机制,以及运动、饮食干预延缓NAFLD发生的作用靶点,为探寻预防NAFLD的方法和手段提供理论依据。研究方法:将4周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组(NC正常饲料)和高脂组(高脂饲料)。10周后,剔除肥胖抵抗小鼠,将高脂组随机分为4组:肥胖对照组(OBC);肥胖运动干预组(OE);肥胖饮食干预组(ODC);肥胖运动饮食干预组(ODE)。其中ODC组和ODE组饮食定量为OBC组的70%,OE组和ODE组进行八周,每周6次、每次60分钟的跑台运动。干预结束后用免疫组化法、ELISA法检测肝脏结构、功能、血脂、肝脏游离脂肪酸和血清FGF21;用Real-Time PCR和Western-Blot方法检测肝脏组织FGF21-mTORC1信号通路的mRNA转录水平和蛋白表达水平。研究结果:1、与NC组相比,OBC组小鼠体重、腹腔脂肪重量、lee’s指数、血清TG、TC、LDL-C均显著性上升,HDL-C显著性下降;与OBC组相比,ODC、OE、ODE组小鼠体重、腹腔脂肪重量、血清的TG、LDL-C和均显著性下降,HDL-C显著性上升。ODC、ODE组小鼠lee’s指数显著性下降。2、病理学切片显示:与NC组相比,OBC组小鼠肝脏出现了明显的脂肪变性和炎症;与OBC组相比,ODC、OE、ODE组小鼠肝脏脂肪变性和炎症程度显著降低。3、与NC组相比,OBC组小鼠的肝指数、血清ALT、AST和肝匀浆FFA均显著性上升;与OBC组相比,ODC、OE、ODE组小鼠的上述指标均显著性下降。4、与NC组相比,OBC组小鼠血清FGF21和肝脏FGF21、mTOR、S6K1的mRNA水平显著性升高,但FGF21、β-Klotho、TSC2的蛋白水平显著性降低,mTOR、p-mTOR、S6K1、p-S6K1的相对蛋白水平显著性升高;与OBC组相比,ODC、OE、ODE组小鼠血清FGF21和肝脏FGF21、mTOR、的mRNA水平显著性降低,FGF21、β-Klotho、TSC2的蛋白水平显著性升高,mTOR、p-mTOR、S6K1、p-S6K1的相对蛋白水平显著性降低。研究结论:1、长期的高脂饮食会下调肝脏中FGF21-mTORC1信号通路,使肝脏中FGF21蛋白表达水平降低,减弱了对mTOR、S6K1蛋白表达的抑制作用,导致肝脏脂代谢紊乱,是诱发非酒精性脂肪肝的原因之一。2、8周的运动、饮食以及联合干预均能缓解肝脏中FGF21-mTORC1信号通路障碍,改善肝脏的脂代谢紊乱,减轻肝脏脂肪变性的程度。3、运动和饮食干预对于非酒精性脂肪肝的防治效果具有交互作用,联合干预作用效果更好。