【摘 要】
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成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤相关成纤维细胞中过度表达,从多种方面促进肿瘤活性,如机制重塑、血管生成、化疗抵抗和免疫抑制。FAP选择性地表达于90%以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面,包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌等。由于FAP在大多数正常器官中表达量很低且不容易发生突变而导致耐药,则可以认为FAP是肿瘤治疗的一个很有研究前景的蛋白质靶点。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）概
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成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤相关成纤维细胞中过度表达,从多种方面促进肿瘤活性,如机制重塑、血管生成、化疗抵抗和免疫抑制。FAP选择性地表达于90%以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面,包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌等。由于FAP在大多数正常器官中表达量很低且不容易发生突变而导致耐药,则可以认为FAP是肿瘤治疗的一个很有研究前景的蛋白质靶点。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）概念由Deshaies和Crews提出,该技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶或受体的活性位点来发挥作用,然而人类细胞中80%的蛋白都缺乏这样的活性位点,PROTACs可以通过任何角落抓住靶蛋白,从而解决蛋白质靶点的不可成药问题。PROTACs技术可用于靶向多种蛋白质,最近这项技术由于具有诱导靶向蛋白质降解的强大能力而引起了从癌症到神经元疾病等不同领域研究人员的极大关注。本课题的研究内容是通过化学合成技术及分子生物学技术找到并合成一种能够高效靶向降解FAP的PROTAC小分子,研究确认了UAMC-1110与FAP良好的靶向结合能力,期望通过对FAP的降解来抑制肿瘤增长、改善炎症和控制纤维化进程。
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