药物固体分散体和其磷脂载体的热力学研究

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黄酮类药物分子具有很强的疏水性,影响了药物的溶解度、溶出速率和生物利用度。为改善药效,常将药物做成特定剂型,如固体分散体和磷脂复合物等。在制备过程中,药物和载体构成的复合物的性质将直接影响药效。通过热分析技术研究药物和载体复合物的热力学性质,将对药剂的研发和制备提供有参考价值的信息。本文研究黄酮类药物(槲皮素和水飞蓟宾)的固体分散体和磷脂载体的热力学性质,研究温度、组成、制备方法等因素对药物和载体混合性质的影响。具体内容有:1.制备了[槲皮素(1)+PEG6000(2)]二元系固体分散体及混合物,利用差示扫描量热法(DSC)测定了体系的相变和比热,分析组成和混合状态的影响。根据温度区间将DSC曲线分成两部分:(1),298-353K区间,考虑熔融性质随组成的变化。PEG的熔融温度(Tfus/K)和熔融焓(Δfush/J·g-1)随槲皮素的质量分数w1的增加而降低。在此温度区间,二元系具有固体分散体/或固体混合物的特征。(2),353-533K区间,考虑比热随组成和温度的变化。在w1<0.301的区域形成了熔融聚合物分散体。cp随温度升高而缓慢增加,随w1增加略有降低。样品的曲线形状类似于PEG6000的形状。在w1>0.601的区域,形成了固体槲皮素和熔融态PEG分散体的混合,曲线形状类似于槲皮素。在w1=(0.301-0.601)区间,体系仍处于熔融PEG分散体与固体槲皮素构成平衡的状态,但曲线形状具有过渡的特征。利用数学模型拟合了比热与组成和温度的关系,计算了熔融温度区间内的混合焓变、熵变和吉布斯自由能的变化。2.分别测定了单组份的卵磷脂、胆固醇、水飞蓟宾的DSC和TG曲线,观察到各组分的脱水、相变、分解等特征变化。测定了卵磷脂和胆固醇二元磷脂复合物的DSC曲线,结果显示:胆固醇插入磷脂中呈现磷脂包裹状态。胆固醇含量增加,磷脂的熔点降低,熔融焓则变化不大,胆固醇的晶格相变峰被掩盖。胆固醇含量进一步增加,则达包裹饱和。水飞蓟宾+卵磷脂+胆固醇三元磷脂复合物的DSC曲线显示:水飞蓟宾质量分数w3<0.15时,水飞蓟宾基本上被包裹在磷脂膜内,w3>0.15时,部分水飞蓟宾从磷脂膜内析出。3.制备蛋黄卵磷脂+脱氧胆酸钠二元系的磷脂复合物,通过DSC测定了复合物的比热。结果显示,在脱氧胆酸钠质量分数w2=0.600时复合物的稳定性最好。通过TEM分析了混合胶束的形貌,w2≤0.500时胶束有多层结构,w2≥0.600时形成了球状胶束。选择w2=0.600作为脱氧胆酸钠磷脂复合物的最佳配比。4.测定脱氧胆酸钠水溶液的电导率、密度和粘度,计算离子的摩尔电导率、迁移活化参数ΔHλ、Δμ1≠0、Δμ2、ΔSm,2、ΔHm,2等。预测了脱氧胆酸钠的迁移性质和聚集行为。脱氧胆酸钠在水溶液中呈现逐渐聚集行为,先形成少量分子的聚集,最后形成胶束。
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