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目的:探讨大黄酸对生地黄中主要有效成分梓醇与地黄苷D吸收的影响,为进一步探讨生地黄汤的配伍机制奠定基础。方法:1.体内药代动力学研究:采用LC-MS/MS分别建立SD大鼠血浆中梓醇与地黄苷D的含量测定方法,通过分别灌胃梓醇400 mg/kg,200 mg/kg,100 mg/kg与地黄苷D 76 mg/kg,38 mg/kg,19 mg/kg,以及梓醇、地黄苷D分别与大黄酸合用灌胃后,测定大鼠血浆中梓醇与地黄苷D的含量,并获取其药代动力学参数。2.大鼠在体单向肠灌流研究:采用HPLC方法分别建立肠灌流液中梓醇、地黄苷D与大黄酸的含量测定方法,通过单向肠灌流研究大黄酸对梓醇与地黄苷D肠道吸收的相互作用,并探讨不同浓度、pH、肠段、外排蛋白抑制剂与紧密连接调节剂对药物吸收的影响。3.Caco-2细胞单层模型的跨膜转运研究:采用LC-MS/MS分别建立细胞孵育液中梓醇、地黄苷D与大黄酸的含量测定方法,通过MTT筛选给药浓度,建立细胞单层模型并研究大黄酸对梓醇与地黄苷D跨膜转运的影响,并探讨不同浓度,pH,外排蛋白抑制剂与紧密连接调节剂对药物吸收的影响。结果:1.药代动力学研究:通过LC-MS/MS分别建立的血浆中梓醇与地黄苷D含量测定方法的线性范围分别为1～40000 ng/mL与1～10000 ng/mL,且其精密度,稳定性,残留效应,提取回收率与基质效应均符合生物样品的检测要求。经口服灌胃给药梓醇与地黄苷D后,其Cmax与AUC均随给药浓度增大而增大,低剂量梓醇与大黄酸配伍后,其Cmax与AUC分别显著增大1.71倍与1.29倍（p<0.05）,中剂量配伍后,其Cmax与AUC分别显著增大1.41倍与1.67倍（p<0.05）;低剂量地黄苷D与大黄酸联合给药后,Cmax与AUC分别显著增大3.96倍与2.98倍（p<0.05）,中剂量联合给药后,Cmax与AUC分别显著增大1.56倍与1.50倍（p<0.05）,高剂量联合给药后,Cmax与AUC分别显著增大2.60倍与2.01倍（p<0.05）。2.大鼠单向肠灌流研究:通过HPLC建立的肠灌流液中梓醇、地黄苷D与大黄酸的含量测定方法均符合生物样品的检测要求。经大鼠单向肠灌流后,发现大黄酸分别与梓醇、地黄苷D联合给药后,不同程度的增加了梓醇与地黄苷D的肠道吸收。加入MRP2抑制剂吲哚美辛后梓醇于回肠与结肠的渗透系数分别显著增加1.81与2.79倍（p<0.05）,地黄苷D于回肠的渗透系数显著增加2.33倍（p<0.05）,大黄酸于回肠与结肠的渗透系数分别显著增加1.46与2.48倍（p<0.05）;加入BCRP抑制剂,梓醇于空肠、回肠、结肠的表观渗透系数分别显著增加2.80、4.11与3.46倍,地黄苷D于回肠的渗透系数显著增加2.10倍,大黄酸于回肠的渗透系数显著增加1.49倍（p<0.05）。P-gp抑制剂与紧密连接调节剂EDTA对梓醇与地黄苷D四个肠段的表观渗透系数均未发生显著性变化。pH7.4时,梓醇在十二指肠、空肠处的Papp值显著高于pH6.8与pH5.5时（p<0.05）。3.Caco-2细胞单层模型:通过LC-MS/MS分别建立的细胞孵育液中梓醇、地黄苷D与大黄酸的含量测定方法均符合生物样品的检测要求。通过MTT方法确定梓醇、地黄苷D、大黄酸的安全给药浓度分别为110.5～663.0μM、4.37～65.60μM、1.76～26.41μM。经21天Caco-2细胞单层模型培养后,其细胞形成紧密连接,单层细胞的跨膜电阻值（TEER）大于400Ω·cm2,满足跨膜转运的要求。经跨膜转运研究发现,大黄酸分别与梓醇、地黄苷D合用后,梓醇的Papp（AP-BL）与跨膜转运量显著增大,地黄苷D的Papp（BL-AP）与外排量显著降低（p<0.05）。MRP2抑制剂吲哚美辛使梓醇的Papp（AP-BL）值显著增大4.29倍,Papp（BL-AP）值显著降低1.89倍,使大黄酸的Papp（BL-AP）值显著降低1.59倍（p<0.05）,BCRP抑制剂利血平使地黄苷D的Papp（AP-BL）值显著增大1.34倍,使大黄酸的Papp（BL-AP）值显著降低1.70倍（p<0.05）。不同pH对地黄苷D的转运速率无显著性影响,pH8时,梓醇的Papp（AP-BL）较pH5与pH7分别显著性的增大2.76与3.87倍（p<0.05）。EDTA对梓醇与地黄苷D的Papp值均未发生显著性影响。结论:本文从动物整体水平、组织水平、细胞水平综合探讨了大黄酸对梓醇与地黄苷D促吸收作用的影响,发现大黄酸能够增加梓醇与地黄苷D的肠道上皮细胞的膜渗透性,且通过竞争性的与梓醇结合MRP2,与地黄苷D竞争性的结合BCRP而降低梓醇与地黄苷D对外排转运体的结合量,进而促进了梓醇于肠道上皮细胞的跨膜转运量,降低地黄苷D于肠道上皮细胞的外排量,进一步促进梓醇与地黄苷D的肠道吸收,最终促进梓醇与地黄苷D的体内吸收。