透皮贴剂属于经皮给药系统,是药物经由皮肤吸收进入全身血液循环,实现疾病治疗的一类制剂。该剂型可以避免口服给药可能发生的肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解,提高治疗效果。药物可以长时间地按预定的速度、恒定的进入人体,延长作用时间,减少给药频率,提高用药依从性,尤其适用于老人、婴幼儿或不宜口服药物的病人。妥洛特罗透皮贴剂(商品名Hokunalin Tape)是世界上第一个长效透皮吸收型β2受体激动剂,由雅培日本公司和日东电工株式会社共同开发,于1998年12月在日本获批上市,妥洛特罗具有全身副作用小、对心脏的兴奋作用仅为异丙肾上腺素的1/1000或沙丁胺醇的1/100等优点,已广泛用于临床支气管哮喘、急慢性支气管炎等呼吸道阻塞性疾病的治疗。随着我国人民生活水平的提升,对于健康的需求也日益增高,我国目前的医药产业状况还不能满足其需求,特别是一些专利剂型,国内还存在空白,不能满足特有人群的健康需求。因此有必要通过建立拥有自主知识产权的制剂技术和制备工艺使国产化的产品达到参比一致的疗效以替代进口,减轻患者家庭和国家医疗费用的负担,更好地满足临床需要。本论文研究了妥洛特罗透皮贴剂处方工艺、质量控制、稳定性、透皮吸收机理及药代动力学。建立了透皮贴剂研制及产业化的基本思路,将质量源于设计的理念应用于透皮贴剂的研发,研制了完全国产化的妥洛特罗透皮贴剂处方与工艺,为解决我国透皮贴剂国产化程度不高的问题提供了思路和参考。主要研究内容及结论如下:基于杂质谱理念,从原料药的合成路线出发,对原料药的杂质谱进行全面剖析,对妥洛特罗原料药的有关物质、残留溶剂、含量、溶解度和油水分配系数等进行研究,为后续贴剂的开发提供技术支撑。以质量源于设计(Quality by Design,QbD)的理念设计制备了妥洛特罗透皮贴剂,以参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile,QTPP)为处方工艺研发起点,结合目标制剂自身特点,深入分析目标产品的关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQAs)。根据制剂的关键质量属性,对压敏胶的种类及用量、离子对试剂的种类及用量、促渗剂种类及用量、溶剂的种类及用量进行研究,确定目标产品的处方。采用QbD理念,通过实验设计(Design Of Experiment,DoE)对制剂制备工艺的关键步骤及工艺参数进行了研究。对妥洛特罗透皮贴剂制备工艺流程中的“药物溶液配制”、“贮库层制备”和“贴片叠合”各工序生产步骤中工艺参数、输入物料及输出物料的物料属性等进行分析,完成了初始工艺变量风险评估;对药物溶液配制中的溶解温度、搅拌速度以及混合时间;药物贮库层制备工序的涂布厚度、涂布速率和干燥温度;叠合工艺中的叠合高度等进行了系统考察,确定了妥洛特罗贴剂的制备工艺,并完成了三批次工艺放大产品的制备。依据《中国药典》2015版通则0121贴剂的相关规定,参考《日本药典》妥洛特罗透皮贴剂的质量标准,并结合本品制剂工艺制定质量控制项目,主要包括性状、鉴别、粘着性物质、粘附力、残留溶剂、含量均匀度、有关物质、释放度、含量等项目。各检查项目测定方法经过验证,能够满足质量控制要求。对三批妥洛特罗透皮贴剂样品开展稳定性考察(影响因素10天、加速稳定性6个月、长期稳定性6个月)。结果表明,妥洛特罗透皮贴剂的性状、含量、有关物质、释放度等指标在稳定性考察条件下与0天相比均未发生明显变化。评价了皮肤中P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的分布情况以及对妥洛特罗渗透的影响,证明了妥洛特罗是P-gp的底物,P-gp可以促进妥洛特罗的透皮吸收。研究发现,妥洛特罗贴剂在Buehler试验(Buehler Test,BT)中未见豚鼠皮肤过敏反应,在体皮肤刺激性研究显示妥洛特罗贴剂对兔皮肤有轻度刺激性,停药后可恢复,结果与参比制剂一致。说明自研妥洛特罗贴剂局部刺激性较小,具备良好的安全性。采用高效液相色谱-质谱联用法(LC-MS/MS)测定妥洛特罗在大鼠体内药代动力学。结果显示,自制妥洛特罗贴剂与参比制剂在大鼠体内具有相似的药代动力学特征,吸收速率和吸收程度基本一致,表明自制制剂与参比制剂具备较好的药代动力学一致性。