青蒿素衍生物SM1044抗急性髓系白血病的作用和机制研究

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急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。近二十年来,在对AML的发病机制及分子特征取得巨大认识的同时,人们对于AML患者的治疗效果也取得了显著进步。然而,AML仍然是一种不可治愈性疾病。因此,开发新型抗白血病药物以进一步提高疗效意义重大。作为一种传统抗疟药,青蒿素类药物在近期被发现具有抗肿瘤作用,拥有广阔的发展前景。相关机制研究认为青蒿素类药物主要通过诱导细胞周期阻滞和/或凋亡发挥抗肿瘤作用。  本文研究了一种称为SM1044的新型水溶性青蒿素衍生物对AML细胞的体内外效应。体外研究发现,多种AML细胞系(Kasumi-1、HL60、U937和NB4-R1细胞)对SM1044有较高的敏感性,而后我们选用AML研究常用细胞系HL60细胞为模型展开研究,发现与其他几种常用青蒿素衍生物(双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚)相比,SM1044具有更显著的抑制 AML细胞增殖作用。体内研究也发现,SM1044可以显著抑制HL60裸鼠皮下移植瘤模型肿瘤的生长。在进一步的机制研究中,我们发现SM1044可以通过上调CDK(周期素依赖性激酶)抑制因子P21和P27的表达以及下调周期素Cyclin D1的表达将HL60细胞周期阻滞于G0/G1周期时相;同时,SM1044还可以有效诱导HL60细胞和AML原代细胞凋亡,而这种诱导凋亡作用主要通过铁依赖产生的活性氧以及对P38MAPK信号通路的活化介导。  综上所述,我们对新型水溶性青蒿素衍生物SM1044在体内和体外的抗AML作用及相关机制展开了研究,发现SM1044可以有效诱导AML细胞凋亡和周期阻滞,在体内和体外都具有显著的抗AML细胞作用,有望成为一种新型的AML治疗药物,为AML治疗策略的改进提供新的思路和参考。
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