[研究背景]手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种以婴幼儿发病为主的常见急性传染病,由多种肠道病毒引起,5岁以下儿童多见,成人偶可发病。手足口病起病急,常见的临床表现有发热或/和手掌、脚掌、臀部、口腔黏膜等部位发生皮疹或疱疹等,绝大多数病例临床进程具有自限性特点,一般患者症状较轻,愈后良好,但少数患者可累及神经系统、呼吸系统和循环系统,个别患者病情进展非常迅速,导致心源性肺水肿、心脏衰竭等心肺功能的损害,甚至可能会导致病死;个别患者愈后可能会留有后遗症。一直以来,肠道病毒A71型(Enterovirus A71,EV-A71)和柯萨奇病毒A16型(Coxsackievirus A16,CV-A16)都是手足口病主要的优势流行病毒型别;大约每年实验室确诊病例的60%～80%都是由EV-A71和CV-A16导致的。作为一种全球性分布的传染病,世界上大部分地区均有手足口病流行或暴发的报道。进入21世纪以来,亚洲手足口病流行强度增大,多国连年规律性出现暴发流行,成为亚洲地区危害儿童健康的重要公共卫生问题。经中国疾病预防控中心(CDC)和山东省疾病预防控制中心(CDC)联合调查研究,2007年山东省临沂市手足口病的暴发被确定为EV-A71所致,这是我国历史上首次EV-A71手足口病较大规模的流行。随后,2008年安徽省阜阳地区又发生了 EV-A71手足口病的暴发,最终导致了 2008年5月2日原国家卫生部将手足口病列入《传染病防治法》法定报告管理的丙类传染病。此后,全国手足口病发病和死亡人数呈现逐年上升的趋势,成为我国疾病预防控制重要的公共卫生问题之一,也给人民群众带来了巨大的疾病负担和经济负担。我国在2008年将手足口病纳入到法定传染病管理之后,有些学者已经利用监测数据对手足口病进行过一些经济负担方面的分析。尽管手足口病是由不同肠道病毒感染所致的一组主要临床表现相似的疾病,但实际上不同类型手足口病临床病例及不同病毒型别如EV-A71,CV-A16以及其他肠道病毒引起的手足口病患者的经济负担的差异尚不清楚,也缺乏利用抽样调查数据并结合流行病学和病毒学监测数据对一个人口大省手足口病总体经济负担以及相关影响因素的研究。本研究拟基于山东省2009～2016年手足口病流行病学和病毒学监测数据和山东省2014年手足口病经济负担现场抽样调查数据,对山东省手足口病经济负担及其影响因素开展较为深入的研究;并在此基础上测算山东省不同经济发展水平地区、不同临床类型以及不同肠道病毒导致的手足口病患者的经济负担和研究其影响因素,估算山东省2014年手足口病患者的总体经济负担;研究结果对于全省各地市手足口病的预防和控制,手足口病患者经济负担的减轻,以及手足口病的防控政策的制订等提供依据,具有重要的理论和实际意义。[研究目的]1.对山东省2009～2016年手足口病流行特征进行全面系统的分析。2.对山东省手足口病疾病经济负担开展定点医院抽样调查分析。3.评估山东省手足口病总经济负担,分析山东省手足口病经济负担的影响因素,据此提出山东省手足口病防控工作和降低手足口病经济负担的政策建议。[资料与方法]1.2009～2016年山东省手足口病流行病学特征分析。本次研究纳入的山东省手足口病病例数据来源于“中国疾病预防控制信息系统”中的“传染病报告信息管理系统”,以及山东省疾病预防控制中心手足口病病例流行病学个案调查信息,采用描述流行病学方法对山东省手足口病的三间分布(地区、时间和人群)等流行病学特征进行描述和分析;山东省每日地面气象资料来源于中国气象局的国家气象科学数据共享服务平台,包括气象站点、日期、气温、气压、风速、降水量、相对湿度和日照时数,山东省各地市的气象数据利用ArcGIS 10.2的克里金插值的方法进行计算和处理;通过构建增强回归树(Boosted regression tree models,BRT)模型,探索气候因素对手足口病流行强度的影响;病原学检测对象包括普通手足口病病例、重症手足口病病例和死亡手足口病病例,检测标本有手足口病病例的肛拭子标本、粪便标本或咽拭子标本(任一种标本出现阳性都可作为病原学诊断依据),采用荧光定量PCR检测对手足口病病例的病原学构成特征进行系统分析,从而进一步了解手足口病流行优势病毒的时间、地区等变迁特点。2.山东省手足口病经济负担研究。根据2013年山东省各市人均国内生产总值(GDP),按照四分位数法将全省17地市分为经济水平高、中、低3层,运用单纯随机抽样方法由每层随机各抽选2～3个市作为调查现场,为了增加地区覆盖范围和数据的可信性,本次调查最终确定了 8个市,共将28家医院的手足口病现症病例纳入此次研究。从2014年1月1日开始,对在以上28家医院就诊医治同时采样送检的新发手足口病病例,包括门诊(普通病例)和住院患者(普通病例、重症病例)进行面对面调查和后续随访;为便于对目标病例进行调查研究,我们采用了自设的手足口病病例经济负担调查表。根据调查结果,分别计算不同经济类型地区、不同临床类型和不同病毒型别的手足口病病例的经济负担,并对相关指标进行统计学检验;对手足口病经济负担的影响因素采用单因素和多因素方法进行分析。3.统计分析方法及软件。本研究应用 EpiDatav.3.1(EpiDataAssociation,Denmark)双重录入数据。研究中利用 Microsoft Excel 2010、SPSS 19.0、SAS 9.2、R 3.3.2 和 ArcGIS 10.2软件进行统计分析。应用描述性统计方法分析手足口病患者的流行病学特征,计数资料以率和构成比描述,计量资料以中位数和四分位数间距描述;应用Kruskal-Wallis H检验、t检验等进行假设检验。应用增强回归树(Boosted regression tree models,BRT)模型,探索气候因素对手足口病流行强度的影响;并应用单因素logistic回归和多因素logistic回归进行统计学分析。P<0.05认为有统计学意义。[研究结果]1.山东省手足口病的流行特征分析:山东省2009～2016年共报告了有症状的手足口病病例839483例,其中重症病例13732例,年报告重症率在2.43～60.61/100万之间,重症发生比例为1.64%;死亡75例,病死率为0.01%,重症病死率为0.55%。从人群分布来看,发病数最多的是12～23月龄和24～35月龄儿童,其中12～23月龄发病率最高,年平均报告率为28419.65/100万。相比于女性,男性报告的病例数量较高,男性报告发病数大约是女性的1.6倍。地区分布上,2009～2016年病例数居前5位的市依次为青岛市、济南市、菏泽市、潍坊市、泰安市,全省17地市年平均报告发病率在500～2200/100万之间,城市报告发病率是农村报告发病率的2～4倍。从时间分布来看,山东省鲁西南地区是手足口病每年流行出现最早的地区,4月底(第20周前后)到达高峰;鲁中及北部地区在6月底(第25周前后)流行到达高峰;鲁中和东部沿海地区在7月下旬(第27周前后)流行到达高峰;BRT模型分析显示,手足口病发病强度的主要影响因素是每日平均气温。2.山东省手足口病病原学变迁情况:山东省2009～2016年共报告手足口病实验室确诊病例48133例,其流行优势病毒每年都在变化变迁,但总体上看,EV-A71、CV-A16仍为每年流行优势病毒,但其他肠道病毒也占一定比例。EV-A71在2009年、2011年、2013～2014年呈现优势流行,CV-A16在2010年、2012年、2014年、2016年呈现优势流行,其他肠道病毒在2013年夏季、2015年夏季呈现优势流行。3.山东省2014年手足口病经济负担研究:(1)调查病例的基本情况。本研究共纳入1553例患者,其中,普通病例(普通门诊病例573例,普通住院病例862例)1435例,重症病例(包括危重病例)118例,死亡病例为0。(2)调查病例的经济负担。针对不同临床类型的手足口病病例经济负担调查显示,重症病例的直接经济负担(11899.97元/例)和间接经济负担(680.00元/例)大于普通住院病例的直接经济负担(3250.29元/例)和间接经济负担(390.73元/例),更是远远大于普通门诊病例的直接经济负担(307.15元/例)和间接经济负担(65.13元/例),普通门诊病例、普通住院病例和重症病例的例均经济负担中位数分别为414.06元,3913.06元和12847.73元(P<0.001);针对不同经济发展水平地区的不同临床类型的手足口病病例经济负担调查显示,经济发展水平高、中、低地区的普通门诊病例经济负担分别为520.03元/例、340.00元/例和405.62元/例,普通住院病例经济负担分别为2578.37元/例、4270.15元/例和4313.28元/例,经济发展水平高、低地区(中等经济发展水平地市未采集到重症病例)重症病例经济负担为14111.08元/例和9351.55元/例(P<0.001);针对不同病毒型别导致的手足口病病例的经济负担调查显示,CV-A16感染导致的手足口病重症病例的例均直接医疗费用和经济负担最重,分别为10795.93元和14340.93元(P＜0.001),EV-A71 次之,分别为 10431.13 元和 12847.79 元(P＜0.001)。(3)山东省手足口病总体经济负担估算。根据山东省2014年普通手足口病门诊病例、普通手足口病住院病例和重症手足口病病例的直接经济负担和间接经济负担调查数据,结合本研究采用的全省总体经济负担公式,即全省总体疾病经济负担=全省普通门诊病例数×普通门诊病例疾病经济负担+全省普通住院病例数×普通住院病例疾病经济负担+全省重症病例数×重症病例疾病经济负担,估算出山东省2014年手足口病总体经济负担约为3.10亿元这样一个庞大的数字。(4)山东省手足口病患者经济负担影响因素分析。手足口病患者经济负担的单因素分析显示不同性别患者间的经济负担相当,无明显统计学差异;而年龄与手足口病患者的经济负担呈反比,且相关系数均具有显著相关性(P<0.001);不同监护状态下患者间手足口病经济负担差异较大,呈现出散居儿童>幼托儿童>学生的趋势,直接经济负担(直接医疗费用+间接非医疗费用)、间接经济负担和总经济负担在患者不同监护状态下差异均具有统计学意义(P<0.01),即散居的手足口病患儿的经济负担远大于幼托患儿和学生患者。手足口病患者经济负担的多因素分析显示地区经济发展水平、病例类型、病例严重程度、病毒型别、居住地是影响手足口病病例直接经济负担的因素,且都为危险因素;地区经济发展水平、病例类型、病例严重程度、患儿监护状态、居住地是手足口病病例间接经济负担的影响因素,其中病例严重程度、患儿监管状态、病例类型为危险因素,居住地为保护因素。[结论]1.作为中国手足口病发病率最高的省份之一,山东省年报告发病率在754.14～1476.67/100万之间;发病主要集中在5岁以下儿童;全省报告发病数与重症病例数最多的是青岛市,累计报告死亡人数最多的是菏泽市;虽然2010年、2011年、2013年和2014年的秋冬交替时节(约45周前后)出现一个较小的秋季流行,整体来看山东省手足口病还是呈现出每年单一流行高峰的趋势,流行高峰在6月下旬到7月上旬;尽管手足口病的流行优势肠道病毒每年都在发生变化,但EV-A71、CV-A16基本呈现出每隔1～2年交替优势流行的规律。2.日平均气温、日平均大气压、日平均降水、日平均风速、日平均相对湿度为手足口病发病强度的影响因素,并且日平均气温为主要的影响因素。虽然气温是手足口病最具影响力的气象因子,但在山东省不同地市其影响是不同的。3.山东省农村家庭手足口病住院病例和重症病例经济负担更为沉重,容易出现超过家庭收入100%的极端情况;病例严重程度和经济负担呈正比;在住院病例中,地区经济发展水平与手足口病经济负担呈反比,即经济越发达,手足口病普通住院病例的经济负担越轻,经济越不发达,手足口病普通住院病例的经济负担越重,而重症病例中,地区经济水平与手足口病患者的经济负担呈正比;CV-A16感染导致的手足口病重症病例的经济负担最重,其中直接经济负担中的直接医疗费用最高,而其他肠道病感染导致的手足口病重症病例的直接非医疗费用最高。4.地区经济状况越差、病情越严重、居住地为农村的患者,其手足口病直接经济负担越重;手足口病重症患者、托幼患儿、住院病例以及城镇患者的间接经济负担更重。[政策建议]1.除非特异性防控措施(例如健康教育宣传、托幼机构及小学等单位的预防控制等)外,相关部门应考虑重点采取对入托前、入托的5岁以下儿童实施疫苗接种等特异性预防控制措施,并注重6月龄～36月龄儿童良好卫生习惯的培养,从而有效减少手足口病病例的发生,降低发病率;虽然2009～2016年全省报告发病数与重症病例数最多的是青岛市,但病死率最高的地区是山东省经济水平相对落后的菏泽、聊城等地市,这就需要卫生监督管理部门以及疾病预防控制中心,监督、敦促经济欠发达地区手足口病的日常报送、救治工作,开展基层督导,尤其是深入到年平均报告数及发病率相对很低、但累计报告死亡人数最多的菏泽市开展手足口病督导工作。2.山东省鲁西南地区是手足口病每年流行出现最早的地区,鲁中及北部地区次之,鲁中和东部沿海地区最晚到达流行高峰。因此建议相关部门为这3个流行区制定最佳的手足口病EV-A71疫苗接种时间,必将最大化提高疫苗对手足口病的防控效果,从而有的放矢地有效控制不同地区的手足口病发病情况;积极开展EV-A71疫苗免疫效果评价工作,并努力研发CV-A16和其他肠道病毒疫苗。3.山东省2014年手足口病经济负担研究显示,经济水平欠发达地区手足口病住院病例,经济负担要高于经济水平发达地区,并且农村家庭住院病例或重症病例经济负担占家庭收入比例超过50%的病例要员多于城镇家庭,甚至出现了不少超过家庭收入100%的极端病例。因此,从个性化健康扶贫的角度,应做好手足口病住院病例,特别是重症和死亡病例医疗救助保障的政策研究工作,一是通过全省健康扶贫信息系统,对于手足口病住院患者或重症患者进行精准识别;二是对于经确认的贫困手足口病住院患者或重症患者所需医疗费用全部纳入医保报销范围,进一步降低起付标准,使报销比例提高,对于特殊困难患者(包括城市低保对象、农村低保对象、农村五保对象、城镇特困职工及其家庭成员)给予全额医疗保障;三是建议各地在本行政区域内设立的手足口病定点医疗机构中,对于前来就诊的贫困手足口病住院患者或重症患者实行“两免两减半”(即免收个人自费的普通门诊挂号费和诊查费,减半收取专家门诊诊查费和大型设备检查费)、“先诊疗后付费”等政策,减免费用由财政予以保障。4.针对山东省2014年手足口病经济负担影响因素研究结果,卫生政策制定者以及疾病防控工作者,应该相应地调动有效的卫生防疫资源,面向经济欠发达地区、EV-A71阳性患者、住院病例、重症病例以及农村患儿有的放矢地提供预防与治疗政策与手段;更要重视面向托幼机构及家长的健康教育宣传工作,同时提高手足口病患者及其监护人及时就医的意识,避免患者病情加重。[研究创新点和意义]1.本研究在手足口病流行特征分析和经济负担的研究方法方面,综合运用了多学科的多种方法,在手足口病相关研究领域具有相当的尝试和探索意义。在山东省2009～2016年手足口病流行病学特征研究中,综合运用流行病学、卫生统计学等理论和方法,开展系统全面的调查研究,其样本量比国内外以往研究的样本量都要大,不仅分析手足口病病例三间分布特征,而且结合实验室诊断研究了手足口病肠道病毒的病原学变迁,为疾控工作者和公共卫生政策制定者有的放矢地预防和控制手足口病提供了流行病学方面的理论支持,并为山东省手足口病经济负担的调查研究打下了基础,二者结合起来可以更好地为制订手足口病救治医疗保障政策提供依据。在山东省2014年手足口病患者经济负担调查中,运用了流行病学、卫生统计学、卫生经济学等理论和方法,连同前述对山东省手足口病流行病学特征的研究,对手足口病患者经济负担开展了系统地、较全面的现况调查研究,调查对象均为手足口现症病例,样本量大,信息收集可靠,并首次分析了不同经济发展地区手足口病的经济负担的差异以及不同临床类型和不同病毒型别感染病例的经济负担特点,对于制订手足口病的城镇医保和新农合报销范围和比例具有直接的应用价值。2.山东省手足口病流行的历史演变,对研究我国手足口病的流行特征具有重要的典范引领意义。自2013年以来,国内外有针对性综合利用基于手足口病流行病学和病毒学监测大数据的研究报道尚不多见。山东省人口过亿,且东、中、西部地区社会经济发展水平可以说是整个中国大陆东西部的一个缩小版。本研究纳入研究的山东省2009～2016年手足口病病例高达839483例,且描述了这些病例的流行病学特征和模式,这是迄今为止研究手足口病流行病学特征最新和最全面的数据之一。分析阐述和描述不同地区流行差异、不同地区季节性差异及影响因素、不同年龄人群和不同类型临床病例的流行特点等,发现手足口病流行的内在特点和规律,对于山东省制定针对性防控策略,科学防治手足口病、保护广大儿童的健康具有重要的理论价值和现实意义。3.从卫生资源管理的角度,针对手足口病高发病的态势,分析测算其经济负担状况,对于当前深化医改工作中减轻群众疾病负担和健康扶贫工作,均具有重要的现实意义。作为中国大陆手足口病发病率最高的省份之一,手足口病给山东省患者健康造成了巨大的威胁,也造成了沉重的经济负担。但目前尚未有针对不同经济发展水平地区、不同临床分型、不同肠道病毒型别引起的手足口病患者经济负担的研究。本研究结果还可以对现有定点救治策略进行卫生经济学评价,从如何合理分配有限的医疗资源、降低服务成本、减轻经济负担方面提供分级分类诊治的建议,为手足口病救治医疗保障政策的制订提供理论依据。