前言:经典的噻唑烷二酮类药物如罗格列酮(Rosi)作为治疗二型糖尿病的常用药物,由于其常伴有较多甚至严重的不良反应而限制了其在临床的使用。因此,我们前期研究合成了激动PPARγ能力较弱的CMHX008,前期发现其具有与Rosi相似的胰岛素增敏作用的同时对心脏、骨骼、体重较Rosi显示出更好的安全性。糖尿病肾病为糖尿病的主要并发症之一,据文献报道,Rosi对糖尿病肾病显示出抗纤维化作用,但CMHX008对糖尿病肾病的影响并不清楚。本研究旨在以Rosi为对照,探讨新型PPARγ激动剂CMHX008(C)对糖尿病肾病的影响及机制。方法:采用高脂饮食诱发的2型糖尿病小鼠为模型,随机分为:高脂空白组(HV组)、罗格列酮组(HR组)、CMHX008组(HC组),低脂喂养的小鼠给予等量溶媒作为低脂空白组(LV组)。收集各组小鼠尿液及血清行全自动生化分析检测,HE染色观察肾脏组织形态,天狼星红和Masson染色显示肾脏组织的胶原纤维存积,RT-PCR检测α-平滑肌肌动蛋白、E-钙粘蛋白、I型胶原纤维及纤连蛋白mRNA在肾脏的相对表达量;Rosi和C处理30mM/L葡萄糖条件下培养的HK-2细胞,采用CCK-8法检测不同药物浓度处理后各组HK-2细胞的存活率,免疫印迹法检测纤维化标志蛋白和磷酸化PPARγ(ser273)的表达,qRT-PCR检测纤维化标志物mRNA的表达,划痕和Transwell实验检测不同处理组HK-2细胞的迁移和侵袭能力。结果:HR组和HC组的尿蛋白/肌酐比值(Upro/Cr)较HV组减少,HC组血清中的尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)浓度显著减少,提示CMHX008和罗格列酮对肥胖小鼠肾脏功能损伤有改善作用;苏木精-伊红(H&E)染色表明,与HV组相比,HR和HC组肾小管损伤明显改善;天狼星红及Masson染色显示HR组及HC组肾脏的纤维化存积较HV组明显减少;RT-PCR结果显示,与HV组比较,HR组、HC组间充质标志物α-SMA、Collagen I、Fibronectin mRNA表达显著下调,上皮细胞标志物E-cad mRNA表达显著上调;从细胞实验CCK-8法的结果中发现3μmol/L Rosi和3μmol/L C均对HK-2细胞无明显细胞毒性,免疫印迹法显示给与Rosi和C能逆转高糖条件下PPARγser273位点磷酸化的上调,减少TGF-β1、α-SMA的表达,增加E-cad的表达,划痕和Transwell实验显示Rosi和C改善高糖引起HK-2细胞迁移和侵袭能力的增强。结论:与Rosi类似,新型PPARγ激动剂C能改善小鼠糖尿病引起的肾功能减弱,抑制长期高脂诱导的糖尿病小鼠肾脏的纤维化和高糖引起的人肾小管上皮细胞纤维化标志物的上调,提示CMHX008有改善糖尿病引起的肾脏纤维化的作用,其机制可能与抑制PPARγ丝氨酸273位点的磷酸化有关。