糖尿病（diabetesmellitus，DM）及其相关并发症已经成为国内及国际重大的公共卫生问题。糖尿病患者由于脂质代谢紊乱、内皮细胞功能紊乱等原因，使其伴发血管疾病较非糖尿病患者早，其中冠心病的发病常表现为无痛性心肌梗死，且梗死面积大、多为透壁性梗死，病情较严重，预后差，病死率高。而糖尿病所致动脉硬化并不仅仅局限于身体的某一部位或脏器，其血管并发症包括了周身所有的动脉系统，如糖尿病视网膜病变、主动脉硬化、脑血管病变、下肢血管病变、冠心病等等。传统治疗采用降血糖的药物控制血糖，这样可以有效降低微血管并发症的发生率，但在治疗包括动脉粥样硬化在内的大血管疾病方面效果较差。因此，如何有效控制糖尿病血管并发症成为了目前的研究热点。
　　近十年来，大量研究表明，成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor21FGF21）对肥胖、2型糖尿病（type1diabetes mellitus T2D）及其并发症具有多种有益作用。无论是急性还是慢性给药FGF21都能改善T2D患者的代谢状态。进一步研究发现，FGF21在T2D患者中不仅具有重要的生物学作用，而且具有降血糖作用。据报道发现，FGF21在内皮细胞中具有抗氧化应激和抗凋亡作用的功能，从而阻碍动脉粥样硬化的发展。之前的研究发现在FGF21基因敲除的小鼠中，糖尿病引起的主动脉损伤加重，而给予了外源性FGF21治疗后小鼠的表现则相反。因此，FGF21也可以被认为是一种治疗T1D的新方法。
　　近年来，有效抑制血管平滑肌细胞增殖的组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylation enzyme HDAC）抑制剂被发现在预防动脉粥样硬化方面是成功的。组蛋白去乙酰化酶催化表观遗传修饰调控染色质结构和转录。有研究发现，抑制HDAC3可以预防T1D小鼠的糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy DCM）。此外，其他研究小组发现，HDAC抑制通过表观遗传机制保护主动脉免受炎症损伤。因此，推测HDAC抑制剂也可能预防糖尿病引起的主动脉损伤；而先前提到FGF21亦能减少主动脉的损伤，其二者间是否存在相关性目前尚不清楚。
　　因此，本研究构建了OVE26型1型糖尿病（T1D）小鼠模型，随后分组给予HDAC抑制剂治疗，以观察HDAC抑制剂对于T1D小鼠主动脉的保护情况。探讨HDAC3抑制剂对于糖尿病主动脉的影响及其保护机制。
　　目的：①明确HDAC3抑制剂可以减少糖尿病主动脉的损伤；②明确HDAC3抑制剂对糖尿病肝脏合成与分泌FGF21的影响；③探讨HDAC3抑制剂保护糖尿病肝脏的潜在机制及其与减少主动脉损伤的联系。
　　方法：动物模型：采用雄性OVE26型T1D小鼠和年龄匹配的野生型FVB小鼠分别给予RGFP966（HDAC3抑制剂）、VAP（全HDAC抑制剂作为对照）或安慰剂治疗3个月。然后，一部分小鼠处死（3个月的时间点）提取肝脏、血浆及主动脉组织；保留额外的小鼠继续喂养3个月且不给予HDAC3抑制剂治疗（6个月的时间点）。分别采用病理及免疫组化染色的方法检测主动脉的变化；用ELISA法测定血浆FGF21水平及HDAC3活性；以及RT-PCR及Western blot结果分析各组小鼠肝脏的变化。
　　结果：抑制HDAC3可显著降低3个月和6个月时OVE26小鼠的主动脉纤维化和炎症。在3个月和6个月的两个时间点上，RGFP966处理的OVE26小鼠的血浆FGF21水平明显高于安慰剂处理的小鼠。RGFP966能显著降低糖尿病相关的肝脏病理改变，同时增加了肝脏FGF21表达及分泌。HDAC3的抑制也增加了miR-200a的表达，降低了Keap1蛋白水平从而增加Nrf2核转位，通过上调抗氧化基因保护糖尿病肝脏。
　　结论：我们的结果支持这样一个模型，即HDAC3抑制通过增加miR-200a表达并同时降低keap1来促进Nrf2活性，从而保护肝脏FGF21的合成及分泌。肝FGF21合成及分泌最终导致糖尿病引起的主动脉病变的减少。创新的发现，在同一疾病状态中，某种治疗下不同器官(肝、血管系统)之间的存在协同治愈的可能。