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研究背景帕金森病是继阿尔茨海默病后第二大中老年神经系统变性疾病。帕金森病患者中,大部分患者是散发的,然而,也有大约5%-10%的患者表现为单基因遗传。单基因遗传的帕金森病主要以常染色体显性和常染色体隐性的方式遗传。常染色隐性遗传的帕金森病多为青少年起病或早发起病。其中Parkin、PINK1、DJ-1基因突变引起的早发性隐性遗传性帕金森病表现为单纯的帕金森综合征症状(运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳)不伴其他神经系统症状,ATP13A2、 PLA2G6、FBXO7、DNAJC6和SYNJ1基因突变引起的隐性遗传性早发性帕金森病,多表现为早发起病的帕金森综合征症状伴锥体束征、认知功能损害、肌张力障碍等。近亲婚配增加了近交系数,后代有大量的遗传物质来自于同一个祖先,使后代有更大的概率患隐性遗传性疾病。然而这种特殊的基因组结构也被研究者加以利用,进行遗传学研究,近亲结婚家系这种特殊的家系资源是研究隐性遗传性疾病致病基因的绝佳研究材料。本课题组最近2年收集了11个患者父母为近亲结婚的早发性帕金森病家系,本研究拟利用这批家系进行遗传学研究。目的建立一种快速、简便的检测父母为近亲结婚的早发性帕金森病患者基因突变的方法；明确本课题组收集到的11个近亲结婚家系的早发性帕金森病患者的致病突变,并分析患者的基因型-临床表型关系；筛选出患者的致病基因可能尚未克隆的近亲结婚家系,为克隆新的帕金森病致病基因提供样本。方法研究对象为11个患者父母为近亲结婚的早发性帕金森病家系。对所有参与者进行详细体格检查。以11个家系内先证者的cDNA为模板,应用PCR-直接测序法对Parkin基因进行突变检测。应用纯合子定位法对未发现Parkin基因突变的先证者进行定位,以先证者cDNA为模板,对纯合子区间内候选基因进行测序。总结相应的基因型-临床表型关系。结果4个家系患者的致病突变为Parkin基因纯合缺失突变,分别为exon4纯合缺失、exon8-9纯合缺失、exon7纯合缺失,exon3-4纯合缺失。2个家系患者的致病突变为PLA2G6基因c.G991T突变。1个家系患者PINK1基因含有c.1489A>G纯合变异,生物信息学分析提示c.1489A>G纯合变异很可能是该家系患者的致病突变。剩下的4个家系,患者纯合区间内候选基因未发现突变或纯合区间内未发现与帕金森病有关的候选基因,可能为未克隆的致病基因引起。致病突变为PLA2G6基因c.G991T家系的患者表现为单纯型的帕金森综合征症状,与PLA2G6基因突变相关神经变性疾的第四种表型一致。结论(1)建立了一种简便、快速检测父母为近亲结婚的早发性帕金森病患者基因突变的方法。(2)提供了进一步的证据证实了PLA2G,基因突变相关神经变性病的第四种表型。(3)明确了6个近亲结婚家系的早发性帕金森病患者的基因突变(4个家系患者的致病突变为Parkin基因纯合缺失突变,分别为exon4纯合缺失、exon8-9纯合缺失、exon7纯合缺失、 exon3-4纯合缺失；2个家系患者的致病突变为PLA2G6基因c.G991T突变),同时发现了一个很可能的致病突变(PINK1基因c.1489A>G纯合变异)。(4)筛选出了4个患者的致病基因可能尚未克隆的近亲结婚家系,为克隆新的帕金森病致病基因提供了样本。