【摘 要】
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目的:胃癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,我国胃癌确诊时大多处于中晚期,预后较差。放疗是胃癌的一种重要的治疗策略,然而受肿瘤微环境和周围正常器官的限制,胃癌放疗的疗效有限。近年来,恶性肿瘤的免疫治疗尤其是以程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1,PD-1）抗体、程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1
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目的:胃癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,我国胃癌确诊时大多处于中晚期,预后较差。放疗是胃癌的一种重要的治疗策略,然而受肿瘤微环境和周围正常器官的限制,胃癌放疗的疗效有限。近年来,恶性肿瘤的免疫治疗尤其是以程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1,PD-1）抗体、程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4）抗体为代表的免疫检查点抑制剂已经在临床治疗中显示出振奋人心的进展。然而大样本Ⅲ期临床试验结果显示,免疫检查点抑制剂在胃癌中的有效率仅为百分之十几,同时存在着价格昂贵、毒副作用大、优势人群选择等问题尚待解决,胃癌的免疫治疗亟需新的策略。MicroRNA-200c（miR-200c）是一种内源性非编码小分子RNA,它不仅能够抑制上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）,影响肿瘤的转移、侵袭,还抑制免疫检查点分子程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）的表达,减少肿瘤的免疫抑制。而逆转EMT以及抑制PD-L1均与放疗有协同作用。基于上述研究背景,本课题的拟以纳米脂质体负载miR-200c,以期将miR-200c靶向投递进胃癌细胞,发挥定点抑制免疫检查点分子PD-L1及逆转EMT的作用,从而提高胃癌的放疗疗效。方法:收集44例临床胃癌患者临床病理数据,用SPSS软件对PD-L1表达与临床病理特征相关性进行统计学分析。制备负载miR-200c的DSPE-PEG纳米粒子（miR200c-NPs）,并对其进行表征。通过CCK-8毒性试验、细胞凋亡实验,研究miR200c-NPs联合放疗对胃癌细胞株AGS是否具有协同作用。用流式细胞术分析,miR200c-NPs对AGS细胞表面PD-L1、CD44的影响。利用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测miR200c-NPs 联合放疗对 AGS 细胞的转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta,TGF-β1）表达水平的影响,并对miR200c-NPs与放疗的协同作用机制进行初步探索。结果:PD-L1与胃癌分化程度、分期、淋巴结转移等不良预后因素相关。以DSPE-PEG负载miR-200c制备成大小为20nm左右的miR200c-NPs。10Gy放疗能够使AGS细胞表面的PD-L1表达上调,而anti-PD-L1抗体与miR200c-NPs均能抑制AGS细胞表达PD-L1。MiR200c-NPs可以下调TGF-β1表达水平、减少CD44阳性细胞比例。MiR200c-NPs联合放疗对AGS的细胞毒作用较单独放疗增强。MiR200c-NPs联合放疗能够诱导AGS细胞凋亡,显著抑制TGF-β1与CD44的表达水平。结论:MiR200c-NPs能够通过抑制PD-L1介导的免疫逃逸和抑制TGF-β1、CD44,逆转EMT,增加放疗的疗效,发挥抗肿瘤作用。MiR200c-NPs联合放疗对胃癌细胞具有显著的协同抑制作用。
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