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目的:创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是神经外科最常见的危急重症,具有较高的死亡率和致残率,随着经济社会的发展,各种交通事故、工业生产事故、体育运动意外、战争冲突等频发加剧,其发生率始终维持在一个较高水平。TBI会引起出血、组织破坏和严重的神经功能障碍,目前几乎找不到令人满意的治疗方案,尤其是在损伤后的神经功能保护方面。TBI的预后一方面由原发性脑损伤的严重程度决定,另一重要的方面与创伤后产生的继发性脑损伤有关。继发性脑损伤,首当其冲的是神经炎症反应。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)是一种属于核激素受体超家族中的配体激活的转录因子。已发现PPARγ受体激活后除可加速脂肪细胞分化,使机体对胰岛素更加敏感,平衡糖和脂质代谢,抑制肿瘤细胞生长和参与心血管保护外,还有许多重要的生物学功能,如抑制炎症细胞和化学因子的释放。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物,是PPARγ的合成激动剂。T0070907是一种选择性的PPARγ抑制剂,二者均可以较好地通过血脑屏障。本研究一方面通过对TBI患者的血清、脑脊液以及TBI开颅挫伤灶清除内减压手术患者切除的挫伤脑组织的收集,进行相关指标的检测;另一方面建立大鼠TBI模型,给予吡格列酮治疗并观察其对大鼠脑组织水肿及神经功能的影响,来探究PPARγ参与其中的相关机制。方法:1、2017年1月-2018年6月,45例急诊开颅行挫伤脑组织清除内减压手术治疗的中重型颅脑损伤患者作为实验组,30例颅脑损伤恢复期或脑出血恢复期(颅脑损伤或脑出血后3个月及以上)因脑积水需要行腰椎穿刺脑脊液检查的患者作为对照组。所有患者采集血清及脑脊液用于检测小胶质细胞来源的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-2(interleukin-2,IL-2)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)等。2、实验组中的45例中重型TBI开颅挫伤脑组织切除内减压手术病例,严格手术标准,切除的挫伤灶脑组织作为TBI组,切除的挫伤灶边缘相对正常的脑组织作为对照组。实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,q PCR)、Western blot、免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)检测PPARγ、NF-κB、IL-6,探讨PPARγ、NF-κB、IL-6在TBI患者脑组织中的表达情况。3、SD大鼠32只随机分为五组:假手术组(n=6)、安慰剂组(n=7)、吡格列酮组(n=6)、T0070907+吡格列酮组(n=6)和T0070907组(n=7)。采用控制性皮质损伤(controlled cortical impact,CCI)法建立大鼠TBI模型。CCI 15分钟后第一次腹腔注射吡格列酮或安慰剂、PPARγ的拮抗剂T0070907。之后每天腹腔注射吡格列酮或安慰剂或T0070907。神经损伤严重程度评分(neurological severity scores,NSS)和水迷宫实验验证吡格列酮对TBI后大鼠的感觉运动功能和学习记忆功能的影响。4、SD大鼠102只随机分为五组:假手术组(n=18)、安慰剂组(n=21)、吡格列酮组(n=19)、T0070907+吡格列酮组(n=22)和T0070907组(n=22)。采用CCI法建立大鼠TBI模型。CCI 15分钟后第一次腹腔注射吡格列酮或安慰剂、PPARγ的拮抗剂T0070907。24小时、48小时再各注射一次,72小时处死老鼠并取脑组织。干湿重法检测脑组织含水量。实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,q PCR)检测PPARγ、NF-κB、IL-6的信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,m RNA)水平。冰冻切片免疫荧光法检测PPARγ、NF-κB、IL-6在大鼠脑组织中的表达。Western blot检测PPARγ、NF-κB、IL-6的蛋白表达水平。探讨吡格列酮对TBI模型大鼠的脑水肿以及神经炎症缓解作用及其可能涉及的调节机制。结果:1.与对照组相比,TBI患者血清及脑脊液的炎性因子明显高表达,神经炎症严重。2.与对照组脑组织相比,TBI组脑组织中的PPARγ表达降低,而NF-κB、IL-6表达明显上调。3.与安慰剂组相比,吡格列酮组大鼠感觉运动功能和学习记忆功能明显改善。4.与安慰剂组相比,给予吡格列酮治疗后,TBI后3天,大鼠脑组织水肿明显缓解,加用T0070907后部分抵消了吡格列酮的治疗作用。5.与安慰剂组相比,吡格列酮组PPARγ表达升高,NF-κB和IL-6表达降低。加用T0070907后部分逆转了吡格列酮的这种调节作用。结论:1.TBI后有炎性因子的累计,出现严重的神经炎症;TBI后存在脑水肿、神经功能障碍。2.吡格列酮可以减轻脑水肿,缓解神经炎症,保护神经功能,这一作用与上调PPARγ相关。3.吡格列酮对于TBI的治疗作用可能部分通过PPARγ/NF-κB/IL-6这一信号通路进行调节。