【摘 要】
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癌症严重威胁人类健康并造成了沉重的疾病负担,如何攻克癌症一直是医学界的难题,纳米医学的出现为肿瘤诊疗带来新的曙光。纳米金属有机骨架材料(nanoscale metal-organic frameworks,nMOFs)拥有的诸多优良特性赋予了其良好的载药性能,且nMOFs组件的多样性和可调性使其自身也可被设计开发成纳米诊疗药物,是一类极具应用潜力的纳米材料,近年来在肿瘤诊疗领域大展身手。nMOFs
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癌症严重威胁人类健康并造成了沉重的疾病负担,如何攻克癌症一直是医学界的难题,纳米医学的出现为肿瘤诊疗带来新的曙光。纳米金属有机骨架材料(nanoscale metal-organic frameworks,nMOFs)拥有的诸多优良特性赋予了其良好的载药性能,且nMOFs组件的多样性和可调性使其自身也可被设计开发成纳米诊疗药物,是一类极具应用潜力的纳米材料,近年来在肿瘤诊疗领域大展身手。nMOFs结合其他功能性材料组成的复合材料,可兼具两者各自的优良特性,弥补单一材料的不足,集多功能于一体,在应用中具有显著优势。具有中空结构的nMOFs(hollow nMOFs,nHMOFs)不仅继承了nMOFs的优良性能,还额外拥有中空结构的优势,为各种功能应用提供了更好的平台。目前,nHMOFs的研究处于起步阶段,其制备技术尚不成熟且难度较大,在生物医学方面的研究也寥寥无几,具有很大的研究开发空间。因此开发基于nMOFs的复合材料和具有中空结构的nMOFs,并探索它们的潜在应用,具有极大的意义和价值。基于以上问题和挑战,我们开发了一系列有效的合成方法制备了具有核壳/中空结构的nMOFs,并结合目前癌症诊疗领域存在的不足,为癌症诊疗提供更优越的纳米平台,以期为肿瘤诊疗带来新的思路和希望。本论文研究内容主要包括以下三个部分:第一部分:具有磁靶向的核壳型纳米复合材料用于肿瘤诊疗一体化。我们开发了一种有效的方法,在Fe3O4核心表面生长卟啉MOFs PCN-224壳层首次制备得到Fe3O4@PCN-224核壳结构,并负载近红外荧光染料吲哚菁绿(indocyanine green,ICG),构建了一个多功能纳米复合体系,该体系结合了Fe3O4的磁靶向、核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)性能与PCN-224的光动力、高载药性能以及ICG的光热和荧光(fluorescence,FL)成像性能,用于MR/FL双模态影像引导下的肿瘤光动力和光热协同治疗。Fe3O4@PCN-224@ICG具有低细胞毒性、很强的MR和FL成像信号以及良好的光动力和光热性能,在光照下展现出显著的细胞协同杀伤效果,此外Fe3O4@PCN-224能被外磁场迅速吸引,暗示了其良好的体内磁靶向能力,有望提高光动力和光热两种局部治疗手段的治疗效果。第二部分:具有中空结构的nMOFs的制备。我们开发了两种方法成功构建nHMOFs,第一种方法以Fe3O4纳米粒子作为牺牲模板,合成Fe3O4@MOF核壳结构后,酸刻蚀除去Fe3O4核心,成功制得nHMOFs。合成后刻蚀的方法较易影响nHMOFs的晶型或导致中空结构的坍塌。因此我们继续探索第二种方法,选用酸不稳定的ZIF-8纳米粒子作为牺牲模板,在其表面生长MOFs的同时ZIF-8被酸性前体刻蚀除去,无需进一步刻蚀,直接得到nHMOFs,此方法较为巧妙,不仅缩短了反应步骤,且产物晶型得以保持。以上两种制备方法均简单易行、条件温和、重复性高、产物纯度高且易于调制nHMOFs的结构。本工作为nHMOFs的制备提供了新的解决思路和方法,并为nHMOFs的开发应用铺平道路。第三部分:自携氧的中空卟啉nMOFs用于改善肿瘤缺氧并增强光动力疗效。利用中空卟啉nMOFs(H-PCN-224)的空腔,负载大量的全氟己烷(5.17μL PFH/mg H-PCN-224),得到H-PCN-224@PFH自供氧纳米光敏剂。该体系集三大策略于一身,能有效克服当前光动力疗法存在的缺陷,卟啉nMOFs对光敏剂的优异负载方式避免了光敏剂聚集淬灭,且中空薄壳结构缩短了单线态氧(~1O2)的扩散距离,更重要的是,PFH高溶氧性能为光动力治疗提供更多的氧气,改善肿瘤缺氧。H-PCN-224@PFH具有良好的生物相容性、可观的携氧性能和优异的~1O2产生能力,~1O2产生能力为H-PCN-224@PFH>H-PCN-224>PCN-224,且在光照下H-PCN-224@PFH展现出比H-PCN-224和PCN-224更优越的细胞杀伤能力。所有结果表明H-PCN-224@PFH能取得“一石三鸟”的效果,显著提高光动力疗效,是一个极具潜力的光动力治疗平台。
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