【摘 要】
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目的:由于器官来源不足,心脏死亡（donation after circulatory death,DCD）供肝等质量不佳的肝脏被应用于临床,为弥补冷保存（cold storage,CS）不能修复供肝质量的缺陷,肝脏低温携氧机械灌注（hypothermic oxygenated machine perfusion,HOPE）技术逐渐被使用。然而鉴于缺乏合适的研究模型,HOPE作用的分子机制尚不明晰
【基金项目】
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国家自然科学基金U1403222和81570079；
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目的:由于器官来源不足,心脏死亡（donation after circulatory death,DCD）供肝等质量不佳的肝脏被应用于临床,为弥补冷保存（cold storage,CS）不能修复供肝质量的缺陷,肝脏低温携氧机械灌注（hypothermic oxygenated machine perfusion,HOPE）技术逐渐被使用。然而鉴于缺乏合适的研究模型,HOPE作用的分子机制尚不明晰。为此,我们拟建立小鼠肝脏HOPE模型,在探究合适灌注参数的基础上,应用该模型阐明HOPE对DCD供肝的保护作用机制。方法:对比应用不同流量HOPE灌注正常肝脏及热缺血30分钟肝脏的效果,验证小鼠肝脏HOPE系统的稳定性与有效性,并探寻适合的灌注流量。应用体外常温非载血复灌系统,阐明自噬在HOPE对DCD供肝中的作用。通过体外常温载血复灌系统与基因工具鼠,分析P选择素是否参与HOPE对DCD供肝的保护作用。结果:当HOPE流量不小于0.3 ml/min·g时,该系统能在正常小鼠肝脏中达到完全灌注。在流量为0.1-0.5 ml/min·g条件下,HOPE能发挥明显优于CS的DCD供肝保护作用。与CS相比,经历了HOPE的DCD供肝能够激活自噬体的生成,自噬蛋白表达与自噬体数量明显增加,然而应用自噬抑制剂后,HOPE的保护作用被消除。在炎症反应方面,P选择素敲除能够减轻DCD供肝损伤程度,其与野生型小鼠HOPE的作用机制类似。此外,比较P选择素敲除小鼠HOPE与CS对DCD供肝效果发现,P选择素敲除小鼠HOPE在拥有抗炎作用的基础上还能减轻DNA与氧化应激损伤。结论:我们成功建立了稳定的小鼠肝脏HOPE系统,阐明了HOPE可通过激活自噬及P选择素依赖与非依赖途径发挥对DCD供肝的保护作用。
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