【摘 要】
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一些具有破膜活性的阳离子高分子可通过破坏肿瘤细胞膜杀伤肿瘤细胞,这种杀伤方式不依赖细胞代谢状态、不易产生耐药问题,引起了广泛关注。然而,其系统给药面临着毒副作用大等问题,且目前临床上仅通过瘤内注射给药。如何设计具高选择性的破膜高分子是关键挑战。本论文利用肿瘤组织微酸环境,开发了肿瘤酸度可激活的破膜高分子,使其在正常组织pH下呈现低破膜活性,而在肿瘤酸度下破膜活性被激活。本论文的研究工作和主要结论分
【基金项目】
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国家自然科学基金委员会; 广州市科技计划项目（202007020002）
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一些具有破膜活性的阳离子高分子可通过破坏肿瘤细胞膜杀伤肿瘤细胞,这种杀伤方式不依赖细胞代谢状态、不易产生耐药问题,引起了广泛关注。然而,其系统给药面临着毒副作用大等问题,且目前临床上仅通过瘤内注射给药。如何设计具高选择性的破膜高分子是关键挑战。本论文利用肿瘤组织微酸环境,开发了肿瘤酸度可激活的破膜高分子,使其在正常组织pH下呈现低破膜活性,而在肿瘤酸度下破膜活性被激活。本论文的研究工作和主要结论分为如下两个部分:（1）通过可逆加成-断裂链转移聚合方法（RAFT）,制备了系列侧基含不同三级胺的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸酯嵌段聚合物。这类聚合物的细胞毒性高度依赖于其质子化程度（PD）。高PD下,聚合物呈现强细胞毒性;低PD下则呈现低细胞毒性。通过不同三级胺的筛选,我们发现当聚合物侧基为乙基哌啶（C6）时,其在pH 7.4和6.8下质子化程度分别约为22%和95%,分别表现为低细胞毒性和高细胞毒性。（2）通过RAFT聚合,利用PEG-CPDB为高分子引发剂,将含疏水基团（R）与含C6的甲基丙烯酸酯单体共聚,得到了一系列破膜高分子P（C6-Rx）（x为疏水单体所占的比例）。该高分子包括:亲水的聚乙二醇（PEG）、含可质子化三级胺及疏水基团的pH响应性破膜功能区（membranolytic block,MB）。在pH 7.4下,大部分三级胺呈疏水电中性,MB呈低破膜活性的疏水构象,该大分子组装形成PEG为亲水外壳、非活性MB为疏水内核的纳米颗粒,呈低破膜活性;在pH 6.8,多数三级胺发生质子化,MB转变为包含阳离子和疏水结构域的两亲性结构,呈现强破膜活性。通过筛选,发现当R基为苄基且其含量为20%时,高分子P(C6-Bn20)具有最强的选择性。全原子动力学模拟证明苯环结构与阳离子之间的阳离子-π相互作用在其中起着重要作用。不同pH下理化性质的分析显示P(C6-Bn20)在pH 7.4下呈电中性、非活性MB屏蔽的非活性状态,而在pH 6.8下转变为正电性、MB暴露的活性状态。体内实验证明P(C6-Bn20)对肿瘤有较好的抑制效果,以及较低的体内毒性。本课题成功设计了一种肿瘤酸度可激活的高分子,为破膜材料的设计提供新思路。
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