研究背景精神分裂症是最重要的公共卫生问题之一。在世界范围内,成年人群中本病的发病率在0.2‰-0.6‰之间,终生患病率接近1%,估计我国有精神分裂症患者780多万。精神分裂症具有病程慢性化、致残率高、预后不良的特点,是我国主要劳动力年龄段十大致残病种之一。自1951年氯丙嗪应用于临床后,抗精神病药物在很大程度上改善了精神分裂症的预后和生活质量,成为主要的治疗手段。在众多的抗精神病药物中,氯氮平是公认治疗阴性症状效果最好的抗精神病药物,对难治性精神分裂症、自杀和精神分裂症患者暴力行为有效,能降低患者住院率,减少治疗费用。但在国外研究发现,氯氮平可导致严重的血液系统不良反应,因而在20世纪80年代开始限制其使用,在美国,目前仅用于难治性精神分裂症。1978年我国开始生产氯氮平,因其疗效好,价格低廉,很快成为常用的抗精神病药物在国内广泛使用。在很长一段时期内,氯氮平是急性精神分裂症首选治疗药物。由于担心其不良反应,加上上个世纪90年代维思通等新型非典型抗精神病药物在中国上市,精神科医生的治疗选择增加,2003年中华医学会颁布的《中国精神分裂症治疗指南》(以下简称《指南》)中明确规定氯氮平不可作为一线抗精神病药物使用。尽管《指南》的颁布必然在很大程度上降低氯氮平的使用率,但该药仍然在我国有较广泛的使用,其主要原因有四个方面：①《中国精神分裂症治疗指南》对临床决策的影响有一定的滞后；②我国目前仍有很大比例的精神分裂症患者难以承受其它非典型抗精神病药物的治疗费用,由于治疗作用好,费用低廉,氯氮平仍然受到相当一部分患者及基层医生的欢迎；③国外研究表明,至少有30%的精神分裂症患者对其它抗精神病药物反应不佳,符合氯氮平治疗难治性精神分裂症的指征；④氯氮平是目前唯一被证实能够有效降低精神分裂症患者自杀率的抗精神病药物。已有的关于氯氮平使用情况的研究均是在《指南》颁布前或紧随其后进行的,可能没有反映出氯氮平使用变化的真实情况。并且,这些研究都是在不同时间、不同地点的横断面调查,数据间缺乏纵向可比性,我国至今没有研究过氯氮平在一个特定的地区使用情况的历史变化,以及接受氯氮平治疗者的临床特征。更为重要的是,国内没有对接受氯氮平治疗的精神分裂症患者的长期结局及其影响因素进行过系统的研究。研究目的本研究调查旨在通过对一个地区精神分裂症患者氯氮平使用情况的纵向研究和评估氯氮平治疗对精神分裂症结局的影响,为《中国精神分裂症治疗指南》的修订和精神分裂症防治政策制定提供科学依据。具体目的如下：1.调查1986-2006年间唐山地区全部住院精神分裂症患者氯氮平使用及其变化情况；2.分析住院精神分裂症患者接受氯氮平治疗的影响因素。3.对出院时氯氮平治疗的精神分裂症患者样本进行出院2年后结局随访,全面评价患者的临床症状、主观生活质量、总体功能状况；4.分析精神分裂症患者出院2年后结局的影响因素。研究方法第一阶段：1986-2006年唐山地区出院精神分裂症患者氯氮平使用率变化调查。调查唐山市全部6所精神病专科医院(3所县级医院,3所市级医院)1986,1996,2001和2006四个年份所有出院诊断是精神分裂症的病历。由经过培训的调查员用专门设计的病历信息调查表搜集病历资料。记录患者出入院的日期、出院诊断、住院号、社会人口学资料、医疗保险状况、病程、住院次数、出院时的药物种类和剂量、精神疾病家族史、既往自杀行为史等信息。氯氮平使用定义为患者出院时服用氯氮平治疗,可以是氯氮平单独治疗或与其它抗精神病药物联合治疗。精神分裂症诊断依据是住院病历上记载的临床医生的出院诊断。该地区精神科医生自1981年中国精神障碍分类第一版(CCMD-Ⅰ)出版发行后一直在使用CCMD系列的诊断标准。第二阶段：氯氮平对出院精神分裂症患者结局影响研究研究对象为2006年1月1日-12月31日在唐山市全部6所精神病院出院,符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断,在唐山本地居住,出院时单独服用氯氮平或单独服用其它抗精神病药物的患者。采用分层整群随机抽样方法获取出院时单独服用氯氮平的患者样本,按住院医院、性别和出院日期(±2天)匹配以出院时单独服用非氯氮平抗精神病药的患者作为对照。随访以面对面访谈方式进行,采用DSM-Ⅳ-TR轴I障碍临床定式检查(研究版)(SCID-Ⅰ)对患者重新诊断；出院病人随访表(自编)收集病人社会人口学资料和出院后康复治疗信息；家庭亲密度与适应性量表第二版中文版(FACESⅡ-CV).社会支持量表评估患者的社会支持和家庭氛围；精神分裂症阳性阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)、卡加利抑郁量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS)、生命质量量表和总体功能评定量表(Global Assessment Function, GAF)评定患者的临床结局、生活质量和功能状态。结果㈠1986-2006年唐山地区出院精神分裂症患者氯氮平使用率变化四个调查年份6所医院总出院人数为6550人,总计出院7920人次。其中出院精神分裂症患者2717人,占总出院人数41.48%；出院精神分裂症患者人次为3195,占总出院人次的40.34%。1986年出院精神分裂症患者中氯氮平的使用率6.2%(排第七位)；1996年上升至45.2%,成为使用率最高的抗精神病药物；2001年继续上升到59.9%(首位)；2006年下降至35.7%,是继维思通之后第二位最常用的抗精神病药物。除1986年外,氯氮平是联合使用频率最高的抗精神病药物,与氯氮平合并使用频率最高的抗精神病药物是舒必利和维思通。出院时单独服用氯氮平的平均剂量由1986年的(263±106)mg/d上升到2006年(310±139)mg/d,氯氮平与其它药物联合使用的剂量在(173±131)mg/d-(207±120)mg/d之间。四个年份中出院时服用与未服用氯氮平的病例具有不同特征。服氯氮平的患者发病年龄(25±8)岁低于未服氯氮平的患者(27±9)岁,差异有统计学显著性(t=7.076,P<0.001)。服氯氮平患者中家庭经济状况差的比例高于未服氯氮平的患者(22.53%vs 16.51%,x2=18.215,p<0.001)；服氯氮平的患者中精神病家族史阳性比例高于未服氯氮平的患者(32.02%vs 26.43%,x2=11.286,P=0.001)；服氯氮平的患者中有过自杀行为的比例高于未服氯氮平的患者(19%vs 15%,g/=9.049,P=0.003)；服氯氮平的患者中再次住院的比例高于未服氯氮平的患者(39.6%vs 37%,x2=97.88,P<0.001)。县级医院出院患者中服氯氮平的比例高于市级医院(15.71%vs 10.31%,x2=20.48,P<0.001)；提示服用氯氮平的患者中具有不良结局预测因素的比例高,经济条件差。以是否使用氯氮平为因变量,对1996、2001和2006三个年份出院的精神分裂症患者分别进行logistic回归分析(α入=0.05,α出=0.10,P<0.05)结果表明,1996年再次住院(OR=1.100,95%CI：1.016-1.190)和发病年龄(OR=0.945,95%CI：0.926-0.964)两个变量进入方程,决定系数R2=0.09,即与首次住院的患者比较,再次住院的患者服用氯氮平可能性高；发病年龄小的患者服用氯氮平的可能性高。2001年仍然是再次住院(β=0.541,P=0.005,OR=1.717,95%CI：1.177-2.505)和发病年龄(β=-0.031,P=0.008,OR=0.970,95%CI：0.955-0.984)两个变量进入方程,决定系数R2=0.121。2006年有5个变量进入方程,分别是：自杀行为(OR=1.440,95%CI：1.025-2.021)；医院分级(OR=0.291,95%CI：0.201-0.422)；经济状况(OR=1.341,95%CI：1.003-11.972)；家族史(OR=1.476,95%CI：1.104-1.972)；发病年龄(OR=0.968,95%CI：0.953-0.983)；再次住院(OR=2.264,95%CI：1.561-3.283),R2=0.227。有过自杀行为者、在县级精神病院住院、家庭经济状况差的患者、家族史阳性、发病年龄小和再次住院的患者在出院时服用氯氮平的可能性大。结果㈡氯氮平对出院精神分裂症患者结局影响研究95例出院时单独服用氯氮平的精神分裂症患者出院后死于躯体疾病1例,自杀1例,地址和联系电话登记错误2例,拒绝参加随访13例。最终共有78例患者参加并完成随访调查。随访时经过DSM-Ⅳ定式检查符合精神分裂症或分裂情感障碍诊断76例,组成氯氮平组。在127例对照中,出院后自杀死亡1例,通讯地址和联系方式登记错误5例,拒绝参加随访30例,最终有91例患者参加并完成随访调查。经DSM-Ⅳ定式检查符合精神分裂症或分裂情感障碍诊断对照组85例,组成对照组。氯氮平组发病年龄21岁(QL18,Qu26)低于对照组24岁(QL19,QU31),差异有统计学显著性(Z=1.341 P=0.031)；氯氮平组住院次数5次(QL3,QU8)多于对照组3次(QL2,QU5),差异有统计学显著性(Z=2.772P=0.000)；氯氮平组病程13年(QL8,QU20)长于对照组6年(QL4,QUl4),差异有统计学显著性(Z=4.512 P=0.000)；氯氮平组本次住院时间45天(QL26,Qu158)长于对照组35天(QL21,Qu78),差异有统计学显著性(Z=2.262 P=0.021)。氯氮平组精神病家族史和自杀行为史阳性的比例均高于对照组,差异有统计学显著性。据上述资料可以认为氯氮平组病情比对照组严重。随访时氯氮平组53例(74.6%)患者仍服用氯氮平,而对照组仅有33例(38.8%)仍然服用出院时的药物；随访时氯氮平组患者有2例(2.6%)合并其它抗精神病药物,而对照组患者有21例(24.7%)合并其它抗精神病药物。两组随访时用药情况差异有显著性(x2=12.6P<0.001)。氯氮平组患者出院至随访期间有23例(30.3%)再次住院治疗,对照组40例(47.1%)再次住院治疗,差异有统计学显著性(x2=3.27P=0.032)。COX比例风险模型分析患者出院后再次住院的影响因素：出院时是否服用氯氮平(β=-0.74,P=0.01,HR=0.48)、发病年龄(β=-0.21,P<0.001,HR=0.812)、家庭居住地(县城与农村比较β=0.60,P=0.082,HR=0.553；城市与农村比较户-0.78,P=0.022,HR=0.462)和疾病病程(β=0.25,P<0.001,HR=1.281)进入方程。表明氯氮平组患者再住院可能性小、发病年龄小的患者再住院可能性大、农村患者与城市和县城的患者相比再住院可能性大以及病程长的患者再住院可能性大。用多元线性回归模型分析社会支持总分的影响因素：PANSS量表总分(β=-0.324,t=-4.382,P<0.001)和精神分裂症病程(β=-0.177,t=-2.390 P=0.018)进入方程。结果显示病人精神症状的严重性和病程两个变量与病人获得的社会支持呈负相关。两组患者家庭亲密度与适应性量表评分差异无显著性。多元线性回归模型分析家庭亲密度与适应性量表总分的影响因素：PANSS量表总分(β=-0.196,t=-2.522,P=0.013)进入方程。结果表明病人精神症状的严重性与家庭亲密度与适应性量表总分呈负相关。两组患者PANSS量表各项评分差异无统计学显著性。用广义线性模型(Ggeneralized Linear Model, GLM)分析患者随访时PANSS评分的影响因素：发病到首次就诊时间(月)(β=3.044,Z=3.430,P=0.001)、社会支持总分(β=-0.793,Z=-4.150,P=0.000)、家庭年人均收入(β=-0.91,Z=-3.290,P=0.001)、卡加利抑郁量表总分(β=1.180,Z=3.200,P=0.001)进入模型。表明发病到首次就诊时间长度和抑郁的严重程度与精神症状呈正相关、社会支持总分和家庭经济状况与精神病症状的严重程度呈负相关。两组患者随访时生活质量评分差异无统计学显著性。用GLM分析患者随访时生活质量的影响因素：发病到首次就诊时间(月)(β=-0.403,Z=-2.83,P=0.005)、社会支持总分(β=0.192,Z=6.27,P<0.001)、卡加利抑郁量表总分(β=-0.231,Z=-3.92,P<0.001)进入方程。表明发病到首次就诊时间、抑郁的严重程度两个变量与主观生活质量水平负相关、社会支持总分与主观生活质量水平呈正相关。两组患者随访时总体功能评分差异无统计学显著性。用GLM方法分析患者随访时总体功能的影响因素结果：家庭居住地(县城vs城市β=-4.94,Z=-2.29,P=0.021；农村vs城市户-3.70,Z=-1.92,P=0.048)、发病年龄(β=0.19,Z=2.192,P=0.029)、社会支持总分(β=0.37,Z=3.261,P=0.001)、人均年收入(β=0.17,Z=2.311,P=0.022)、服药规律性(规律服药vs不规律服药：户7.35,Z=4.632,P<0.001)进入方程。表明发病年龄和社会支持总分与总体功能呈正相关,城市患者总体功能水平好于县城和农村的患者,规律服药的患者总体功能好。研究的主要结论结论(一)1986-2006年唐山地区出院精神分裂症患者氯氮平使用率变化1.在1986-2006年间,唐山地区出院精神分裂症患者氯氮平使用率经历了一个从明显上升至下降的过程；2.在2006年住院精神分裂症患者中氯氮平仍是使用率较高的抗精神病药物；3.氯氮平使用特点发生变化,表现为单一用药日剂量增加和与其他抗精神病药物联合使用的比重增加；4.氯氮平的临床使用越来越多地受到精神分裂症患者的疾病特征和经济状况影响。结论(二)氯氮平对出院精神分裂症患者结局影响研究1.出院时氯氮平治疗的患者2年后随访时仍维持氯氮平治疗的比例高于其他药物治疗的患者；2.出院时氯氮平治疗的患者出院后2年内再住院率低,出院后至再住院的时间较其它药物治疗的患者长；3.出院时服用氯氮平的患者尽管有更多不利于预后的临床特征,但是随访时两组患者在临床症状、主观生活质量和总体功能方面差异没有显著性。本研究的意义氯氮平是疗效和不良反应都非常突出的抗精神病药物,在我国精神分裂症患者中有很高的使用率。这项研究系国内首次在有700万人口的地级城市水平开展的氯氮平使用模式长期的变化趋势调查并分析其影响因素。与此同时,对出院时服用氯氮平的患者进行2年结局的研究。研究初步证实了在自然状态下氯氮平对患者出院后的结局有促进作用。上述研究结果为进一步修订《精神分裂症治疗指南》中抗精神病药物使用原则,特别是氯氮平的合理使用原则提供了重要的证据。研究结果还表明,应在中国对氯氮平进行系统的成本-效益和风险-效益评估,在此基础上制定适合我国国情的抗精神病药物治疗原则,从而使精神分裂症患者得到合理治疗并有效利用卫生资源。