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目的:观察安石榴苷对于高脂饲料诱导联合小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射造模成功的2型糖尿病(T2DM)小鼠糖脂代谢及肝脏氧化应激与内质网应激的影响,并探讨其作用机制。方法:8周龄雄性ICR小鼠,高脂饲料喂养8周,给予腹腔注射STZ100mg/kg的链脲佐菌素(STZ),建立2型糖尿病小鼠模型。将造模成功的小鼠随机分为模型组和安石榴苷组,安石榴苷组分别给予40%安石榴苷200mg/kg、400mg/kg灌胃,模型组与正常组给予等量蒸馏水灌胃。共给药5周。于给药期间,观察并记录各组小鼠的状态,以及小鼠每周体重、摄食量及空腹血糖(FBG),且于实验结束之前检测各组小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)。摘眼球取血,检测各组小鼠的血糖(FBG)、血清胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清极高密度脂蛋白(HDL-C)、血清极低密度脂蛋白(LDL-C)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(CR)、尿素氮(BUN)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、一氧化氮(NO)及过氧化物酶(CAT)。肝组织匀浆试剂盒检测肝脏组织中MDA、GSH含量。计算胰岛素敏感指数(ISI),称取肝脏组织重量,并计算肝体重比。HE染色观察肝脏组织的病理形态。检测肝脏组织中GRP78和p-eIF2α的蛋白表达量;RT-PCR法检测肝脏组织中GRP78、eIF2α、ATF4及CHOP的基因表达;取肝脏组织的石蜡切片做免疫组化检测GRP78、p-eIF2α的蛋白表达量。结果:1.糖脂代谢及胰岛素敏感性:与模型组比较,安石榴苷低、高剂量组可以显著降低T2DM小鼠的体重、摄食量和肝体比重(P<0.01)。安石榴苷可使T2DM小鼠FBG、TC、TG、LDL-C 及 FFA 的水平降低(P<0.01),使 HDL-C 含量增高(P<0.01);并且降低FINS且提高IS[的水平,表现出降低OGTT曲线下面积的作用(P<0.01)。2.肝肾功能及肝脏病理形态:安石榴苷可降低T2DM小鼠血清AST、ALT、γ-GT、CR及BUN水平(P<0.01),对T2DM状态下小鼠的肝、肾组织有一定的改善作用。安石榴苷可以改善T2DM小鼠肝脏中肝细胞的气球样改变,保护肝组织。3.氧化应激与内质网应激:安石榴苷可使T2DM小鼠血清中MDA及NO的含量降低,并提高SOD和GSH的含量(P<0.01),但对CAT水平无明显改善(P>0.05);能够降低肝组织中MDA含量并增高组织中GSH的含量。安石榴苷可使GRP78、eIF2α、ATF4及CHOP的mRNA明显下调,安石榴苷低、高剂量均可以下调eIF2α磷酸化水平,使CHOP和GRP78的蛋白表达量降低。结论:1.安石榴苷可以降低T2DM小鼠的空腹血糖、摄食量及体重,并提高了 T2DM小鼠的胰岛素敏感性,有效增强了葡糖糖耐受程度,保护了胰岛功能,改善其糖代谢。2.安石榴苷可降低T2DM小鼠肝体重比及改善血脂的各项指标,减少了了肝脏脂质的沉积。3.安石榴苷可以有效调节T2DM状态下肝、肾功能相关指标,保护肝、肾的功能。安石榴苷能有效的抑制T2DM状态下小鼠整体以及肝脏中的氧化应激,缓解内质网应激,降低胰岛素抵抗。基于探讨内质网应激相关机制阐明了安石榴苷对于2型糖尿病的糖脂代谢的调节作用及对肝损伤的保护作用,为T2DM的预防和治疗探寻新的天然药物。