[背景]甲状腺相关眼病是一种复杂的眼眶疾病,由多种因素共同所致,其发病率占成人眼眶疾病的首位。本病以眼球突出、眼眶周围组织肿胀、结膜充血水肿、眼肌麻痹等为特征,严重者可发生暴露性角膜炎、角膜溃疡、穿孔及视神经损伤等,不仅使患者的容貌外观受到很大影响,严重者患者的视力也会受到影响,给患者的生活和工作都带来极大的不便和痛苦。甲状腺相关眼病的发病率占甲状腺功能亢进症患者的6%-10%。目前的研究认为,甲状腺相关眼病的发生是免疫学因素、遗传因素与环境因素共同作用的结果,其中甲状腺相关眼病的发病与自身免疫的关系最为密切：1.各种甲状腺疾病与甲状腺相关眼病的关系：研究显示,约90%的甲状腺相关眼病患者同时合并有甲状腺机能亢进,而在其余的患者中,半数患者可合并有甲状腺机能减退,另一部分患者的甲状腺功能正常,但存在部分免疫学指标的异常,其中约1/3的患者促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性,2/3的患者甲状腺球蛋白抗体(TGAb)或甲状腺微粒体抗体(TMAb)阳性。2.体液免疫：研究发现眼眶结缔组织的眼外肌膜与甲状腺存在共同的抗原决定簇。在甲状腺相关眼病患者的血液中可检测到一种64000抗原蛋白和其特异性抗体,其在甲状腺和眼外肌膜中均有表达,可能与甲状腺相关眼病的发病有关。对于体内存在64000抗原抗体的患者,同时患有甲状腺疾病和甲状腺相关眼病的可能性很大。3.细胞免疫与细胞因子：甲状腺相关眼病的组织学标志是眼眶结缔组织和眼肌有淋巴细胞浸润。研究表明,甲状腺相关眼病患者的眼眶溶细胞性T细胞的比例明显增高,包括100%的CD8+T细胞及75%的CD4+T细胞克隆。球后和眼外肌中浸润的淋巴细胞可分泌多种细胞因子,包括γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素2(IL-2)以及肿瘤坏死因子a(TNF-α)等,这些细胞因子可刺激眼眶内成纤维细胞的增殖以及糖胺聚糖(GAG)的合成,从而促进甲状腺相关眼病的发生。此外,免疫组化研究结果证明,甲状腺相关眼病患者的眼外肌、眼眶内的炎性浸润细胞和脂肪细胞中还存在有胰岛素样生长因子(IGF),IGF具有刺激成纤维细胞增生的作用,可能也参与了甲状腺相关眼病的发生。4.成纤维细胞的作用：在IGF及成纤维细胞生长因子(FGF)等多种细胞因子的影响下,成纤维细胞的增生变得活跃,可分泌大量亲水性较强的糖胺聚糖(GAG),从而使眼外肌及眶周组织肿胀,引起眼压升高,进而导致眼球突出。5.潜在诱因：研究表明,吸烟与甲状腺相关眼病的病程和严重程度密切相关,且吸烟与甲状腺相关眼病的发生呈剂量依赖性的关系。吸烟可增加经放射性碘131治疗患者发生眼病的风险,并可加重眼病症状或影响甲状腺相关眼病的治疗效果。此外,大量的研究结果发现,放射性碘治疗对甲状腺相关眼病也有影响,可引起突眼的加重,而有关甲状腺切除术对突眼是否也有影响尚存在争议。有研究结果显示,甲状腺全切术和甲状腺次全切除术两种术式对甲状腺相关眼病进展的影响无差异,也有研究显示,甲状腺全切除术可使突眼症状好转。因此,甲状腺切除术对甲状腺相关眼病的影响还需要进一步探明。在性别上,甲状腺相关眼病发病的女：男为4：1,虽然女性发病率较高,但是,严重的甲状腺相关眼病多发生于老年男性。甲状腺相关眼病的病程中常有一段(一至两年)炎症活跃期,进而依次进入纤维化期和稳定期。当眼部炎症消退后,病人可能会由于眼睛周围结构的变化而需要治疗。在进入稳定期后,约1%的患者可能会疾病复发,再次进入炎症活跃期。然而,目前还没有可靠的检测手段和迹象可以识别出患者何时进入稳定期。当患者的临床表现持续6个月未发生改变时,则表明患者已经从活动期进入到非活动期。认识到每个甲状腺相关眼病患者的病程是不同和特异的,这一点非常重要,因为在不同的情况下处理方法不同。部分患者可能仅有轻微的眼球突出表现,而另外一些患者可能会突然发生复视、眼球突出和视力减退等严重并发症。目前在临床上可用于甲状腺相关眼病治疗的方法有多种,包括皮质类固醇激素治疗、眶部放疗以及眼眶减压手术等,其中皮质类固醇激素治疗较常用,其中静脉冲击治疗的疗效确切,但长期应用有很大的副作用。随着对甲状腺相关眼病发病机制研究的不断深入,多种新型药物如奥曲肽、利妥昔单克隆抗体、过氧化物酶体增殖物活化受体-γ拮抗剂、抗IL-6受体抗体以及亚硒酸钠也被用于甲状腺相关眼病的治疗,并取得了一定的进展。目前,疗效显著且副作用小的新型免疫抑制药物正在成为人们的研究热点。[目的]对比霉酚酸酯、雷公藤多甙和糖皮质激素等不同的免疫抑制药物用于治疗甲状腺相关性眼病(TAO)的疗效和安全性,旨在寻求甲状腺相关眼病治疗的有效手段。[方法]共115例甲状腺相关眼病(TAO)患者被纳入本研究,所有患者分成A、B、C三组,A组患者采用糖皮质激素泼尼松(30例)治疗,B组患者采用雷公藤多甙(TⅡ,45例)治疗,C组患者采用霉酚酸酯(MMF,40例)治疗,整个疗程共计12周。甲状腺相关眼病的严重程度和疗效判断分别采用改良的Given-Wilson积分指数系统,设定积分值下降≥4分者为显效,积分值下降2-4分者为有效,积分值下降≤1分者为无变化。合并有甲状腺机能亢进的患者同时给予抗甲状腺药物(甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶)治疗,合并有甲状腺机能减退的患者同时给予左旋甲状腺素片治疗,使患者的甲状腺功能尽可能维持在正常水平,并尽量避免药物过量所致的药物性甲减的发生。[结果]1、治疗满12周时,糖皮质激素组的30例患者中1例(3.3%)显效,14例(46.7%)有效,15例(50.0%)无变化；TⅡ组的45例患者中15例(33.3%)显效,20例(44.4%)有效,10例(22.2%)无变化；MMF组的40例患者中21例(52.5%)显效,17例(42.5%)有效,2例(5.0%)无变化。三组药物的疗效从高到低依次为：MMF组、TⅡ组、糖皮质激素组,且差异具有统计学意义(P<0.05)。2、所有115例甲状腺相关眼病患者均未出现眼部症状的恶化。与治疗前相比,各组患者治疗后的积分值均有一定程度的下降(P<0.01),MMF组的积分值下降幅度为(3.40±0.84)分,TⅡ组的下降幅度为(2.76±1.51)分,糖皮质激素组的下降幅度为(1.67±1.09)分,各组TAO积分值下降幅度从大到小依次为MMF组、TⅡ组、糖皮质激素组。此外,MMF组的TAO积分值的下降幅度比糖皮质激素组更大,且差异具有明显的统计学意义(P0.01)：MMF组的TAO积分值的下降幅度比Tu组更大,差异具有明显的统计学意义(P<0.05)；糖皮质激素组的TAO积分值的下降幅度比TⅡ组偏小,且差异也具有统计学意义(P<0.01)。各组的TAO积分值下降幅度的顺序与各组的好转率高低顺序变化一致。3、在3个月的观察期间,各组均有不同程度的不良反应发生。其中糖皮质激素组的不良反应发生率最高,其中有1例患者(3.3%)出现轻度月经异常和轻度转氨酶异常,1例患者(3.3%)出现面部痤疮和轻度转氨酶异常,3例患者(10%)出现胃部不适症状,6例患者(20%)用药过程中出现体重增加,表现为库欣面容,其中1例患者在用药1月后出现肢体肌肉僵硬,药物减量后症状减轻,但所有服用糖皮质激素的患者血糖均未发生明显改变；TⅡ组中4例患者(8.9%)出现轻度月经异常,3例患者(6.7%)出现胃部不适,1例患者(2.2%)出现转氨酶异常,1例患者(2.2%)用药过程中出现肝区不适,但其肝功能未见异常；霉酚酸酯组仅3例患者(7.5%)出现轻度转氨酶异常。[结论]新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)用于治疗甲状腺相关性眼病的疗效优于TⅡ及糖皮质激素,且副作用较少,具有较好的应用前景；小剂量的TⅡ用于治疗甲状腺相关性眼病的疗效比糖皮质激素更好,患者对TⅡ的耐受性较好且副作用更少,可作为对使用糖皮质激素有禁忌时的替代治疗。