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胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在我国,胃癌发病率居恶性肿瘤第二位,多数就诊的患者已处于胃癌的中晚期,而胃癌转移是影响病人预后及生存的重要因素,发生转移的患者五年生存率仅5%。目前临床上基于病理分期分型的诊断及治疗手段对于进展期胃癌的疗效仍不理想,因此深入研究胃癌发生发展及转移的分子机制,寻找特异分子标记物,对胃癌的诊治有重要的理论意义和临床应用价值。FKBP10(FK506 binding protein 10,又称 FKBP65)存在于内质网腔中,其所具有的PPIase活性能帮助原弹性蛋白及胶原蛋白成熟、形成正确构象,分泌到细胞外基质中。有研究发现FKBP10在卵巢癌、结直肠癌中高表达,但是其分子调控机制以及在胃癌中的生物学功能尚不清楚。在本文研究中,我们综合胃癌组织转录组测序数据、两类胃癌转录组芯片数据,首先运用生物信息学分析并筛选出在胃癌早期与进展期中均高表达的基因,结合与病人预后相关基因的筛选,发现FKBP10在胃癌进展中表达明显上调且其高表达与病人不良预后显著相关;进一步我们分析了 TCGA癌症公共数据库中FKBPl0 mRNA在胃癌病人中的表达水平,结果表明FKBPl0 mRNA在胃癌组织中的表达显著上调,本实验室收集的胃癌组织样本验证也发现FKBP10 mRNA及蛋白在胃癌病人中高表达,提示FKBP10可能参与调控胃癌发生发展过程。为阐明FKBP10在胃癌进展中的细胞生物学功能,我们挑选FKBP10表达量相对较高的胃癌细胞系,运用RNA干扰技术下调FKBP10蛋白水平,发现FKBP10的敲低对于胃癌细胞的增殖及周期都没有明显的影响,但可以明显地促进细胞的迁移及侵袭能力,另外下调FKBP10能够显著抑制细胞的黏附。此外,在FKJBP10低表达的胃癌细胞中进行过表达实验,其对细胞的增殖及周期也没有影响,但可以明显地促进细胞的黏附能力。为了进一步验证FKBP10敲低所引起的细胞表型,我们运用CRISPR/Cas9技术构建了 FKBP10敲除的突变细胞株,检测发现FKBP10 Cas9细胞株的增殖能力不受影响,同样其细胞周期与野生型细胞株相比没有明显差异,但突变型细胞株的迁移及侵袭能力显著增强,黏附能力则大大下降,同RNA干扰实验所检测到的细胞表型一致,进一步地确认了 FKBP10的下调对于胃癌细胞生物学功能的影响。以上体外实验均表明FKBP10可能影响胃癌细胞的转移能力,为了探索FKBP10对胃癌转移的影响,我们通过小鼠尾静脉注射FKBPl0突变细胞株及野生型胃癌细胞株,对比这两种细胞的肺转移能力,结果发现相比于野生型细胞株,FKBPl0敲除的细胞株肺转移能力显著增强,表明FKBP10很可能参与调控胃癌转移过程并在其中起着重要的作用。综上所述,FKBP10在胃癌组织中高表达且与胃癌病人预后显著相关,它可能发挥着调控胃癌细胞迁移、侵袭、细胞与细胞外基质黏附的作用,进而调控胃癌细胞的转移。本研究将有助于进一步阐明FKBP10的功能及其与胃癌进展的相关性,为临床胃癌诊治提供新的潜在治疗靶点。