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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病,病程一般3-20年,最终会导致患者完全痴呆和死亡。阿尔茨海默症的发病机理目前尚未完全阐明,但是目前为止,"胆碱能缺失学说"仍是AD最被广泛接受的病理学说,该学说认为:阿尔茨海默症患者的学习和记忆能力的衰退与脑内乙酰胆碱(Ach)在突触间的水平大幅降低有关。在神经细胞水平,ACh可以被两种胆碱酯酶降解:乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。在正常人的大脑中,AChE在对ACh水平的调控中占主导作用,但是随着AD病情的不断发展,BuChE/AChE对ACh调控比例可以从0.6上升到11.0。此外,还有研究发现,沉默BuChE可以减慢AD患者的认知衰退速率。以上研究都说明,BuChE可以像AChE一样成为抗AD药物的研究靶点。利斯的明(Rivastigmine)是第二代的胆碱酯酶抑制剂,分子中含有氨基甲酰酯结构,独特的酶作用机制使它可以双重抑制AChE和BuChE,且药效持久,副反应少。查尔酮是一种类黄酮类天然产物,在植物中大量存在,具有广泛的药理活性,具有多重抗AD的应用前景。在本文中:我们把氨基甲酰酯基团和查尔酮骨架结合到一个分子当中,设计并合成了一系列氨基甲酰酯-查尔酮类辄合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和丁酰胆碱酯酶抑制剂(BuChEI);并对这些化合物的AChE和BuChE抑制活性进行了测试研究;阐明了化合物的构效关系(SAR),并采用分子对接和分子动力学模拟技术研究化合物与蛋白的结合和作用模式;通过ADMET预测和SH-SY5Y细胞系测定法对氨基甲酰酯-查尔酮类衍生物的成药特性进行了系统评估。本论文的主要内容包括:1)综述了阿尔茨海默症的发病机理、治疗靶点以及治疗药物的研究进展。2)综述了氨基甲酰酯类化合物抑制胆碱酯酶的机制和查尔酮衍生物的研究现状。3)为了发现新的胆碱酯酶抑制剂,本论文设计合成了一系列氨基甲酰酯-查尔酮类衍生物,共获得了 26个目标产物,其中24个未经文献报道。所有化合物其纯度均经过核磁共振波谱(1HNMR、13CNMR;)、高分辨质谱(HRMS)、高效液相色谱(HPLC)等分析手段确证,并对所合成化合物(DDDA-1～24、DDDA-2-17、DDDA-2-18)进行了体外人乙酰胆碱酯酶(hAChE)和人丁酰胆碱酯酶(hBuChE)抑制活性的测试评价。生物实验表明:DDDA-3对hAChE和hBuChE均具有良好的抑制活性,IC50分别为0.872μM和0.357μM,稍好于上市药物利斯的明(氨基甲酰酯衍生物)。构效关系(SAR)研究表明:氨基甲酰酯基团位于分子结构的A环的3-位时能够增强hBuChE抑制活性,而位于A环4-位或者5-位时则会失去或者削弱hBuChE抑制活性;氨基甲酰结构中与氮原子相连的烷基取代基对化合物与酶的亲和力影响巨大(活性:二甲基>双(乙基(甲基)>二乙基>二异丙基),甲基取代时化合物活性最好。本文运用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能分析等手段在原子水平阐述了DDDA-3与胆碱酯酶相互作用的具体机制。相比于利斯的明,SH-SY5Y细胞毒性实验结果表明化合物DDDA-3的神经毒性更低;ADMET预测结果暗示着DDDA-3具备良好的药代动力学性质,具有很好的成药特性。综上所述:DDDA-3是很有潜力的治疗AD的先导化合物,值得进行进一步的研究与开发。