【摘 要】
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背景:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、多系统性的自身免疫性疾病,主要表现为滑膜成纤维细胞的异常增生、炎性细胞的浸润、炎性细胞因子的异常分泌、滑膜的增厚以及进展性关节软骨和骨的破坏。近年来研究发现,Pin1（Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1）可以参与自身免疫疾病的发病过程,它可以活化
【基金项目】
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山西省重点研发计划项目（社会发展方面）,《通过Pin1-TLRs途径恢复Treg细胞功能及全反式维A酸治疗RA的疗效及机制研究》（编号:201803D31130）；
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背景:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、多系统性的自身免疫性疾病,主要表现为滑膜成纤维细胞的异常增生、炎性细胞的浸润、炎性细胞因子的异常分泌、滑膜的增厚以及进展性关节软骨和骨的破坏。近年来研究发现,Pin1（Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1）可以参与自身免疫疾病的发病过程,它可以活化细胞信号通路,激活多种免疫细胞,促进细胞因子的释放。最新研究发现,全反式维甲酸（all-transretinoic acid,ATRA）作为Pin1的一种抑制剂,可以通过抑制Pin1从而调控炎症因子的表达,同时还可调控辅助性T细胞（T-helper17 cells,Thl7）和调节性T细胞（Regulatory T cell,Treg）细胞的分化,维持炎症条件下Treg功能、稳定性。这为RA的诊断提供新的依据,同时也为RA的治疗方法提供新的思路。目的:1.探索RA患者外周血中Pin1水平和Th17/Treg细胞的数值及意义;2.探究RA患者外周血Pin1水平与疾病活动性指标、Th17/Treg及细胞因子等之间的相关性;3.分析ATRA对RA患者外周血中Pin1水平及Th17/Treg的作用和影响。方法:1.收集100例RA患者及20例健康对照者（健康对照组来源于本院同期健康体检者）。所收集的100例RA患者均符合2010年ACR/EULAR关于RA的分类标准,同时排除合并有其他自身免疫性疾病者及肿瘤、结核、重症感染者。根据是否用药首先分为两组:RA初治组（50例）及RA用药组（50例）,并将RA用药组是否应用小剂量维甲酸治疗进一步分为两组:a.传统治疗组（29例）及维甲酸治疗组（21例）。2.对比RA患者治疗前后及健康对照组3组间Pin1水平及Th17、Treg绝对计数的差异,采用Kruskal-Wallis秩和检验进行分析;分析RA初治组患者Pin1水平与其一般资料、活动性指标（如ESR、CRP及DAS28评分）,以及Th17、Treg及部分细胞因子的相关性,采用皮尔逊、Spearman相关检验。3.分析RA患者用药组中使用小剂量维甲酸（10mg 2次/周）及羟氯喹等传统免疫抑制剂治疗3月后的外周血Pin1水平及各组间Th17、Treg表达的差异,2组间对比采用Mann-Whitney U检验,以P<0.05表示差异具有统计学意义。结果:1.与健康对照组[8.97（7.62～11.45）]相比,RA初治组外周血的Pin1水平[13.62（9.16～19.42）]明显增高,差异具有统计学意义（P<0.05）;RA初治组外周血Th17[18.28（12.76～24.08）]高于健康对照组[6.04（4.96～7.73）]而Treg[11.06（5.31～21.87）]明显低于健康对照组[40.41（24.33～48.52）],二者差异均具有统计学意义（P<0.05）。2.RA初治组外周血Pin1水平与C反应蛋白、受累关节的个数、DAS28评分、IL-6、TNF-α呈正相关（r=0.396,r=0.683,r=0.466,r=0.315,r=0.416）,且具有统计学意义（P<0.05）,而与Treg呈显著负相关（r=-0.502,P<0.05）,与Th17无明显相关性。3.与RA初治组比较,RA用药组Pin1水平[6.94（5.96～8.77）]总体下降（P<0.05）;与传统治疗组相比,维甲酸治疗组的Pin1水平有明显下降趋势,但无统计学意义。4.与RA初治组比较,RA用药组的Th17[7.38（3.85～11.21）]有所下降,而Treg[40.41（17.77～33.47）]较前明显上升,二者差异均具有统计学意义（P<0.05）;与传统治疗组相比,维甲酸治疗组的Treg[28.9（21.73～37.36）]上升幅度较大,且差异具有统计学意义（P<0.05）,而Th17水平变化未见明显差异（P=0.368）。结论:1.RA患者外周血中Pin1水平升高,且与C反应蛋白、DAS28评分、IL-6及TNF-α呈正相关,Pin1参与了RA患者发病,并在一定程度上反应了疾病活动度。2.RA患者外周血Th17增高而Treg明显降低,且Pin1水平与Treg细胞值呈显著负相关,Treg细胞的减少与Pin1水平过高有关,这可能是RA免疫失衡发病的主要原因之一。3.使用ATRA联合其他传统药物具有降低Pin1水平、促进Treg生长的作用,在一定程度上能更有效改善RA患者的疾病活动。
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