【摘 要】
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Icmt是Ras蛋白甲基化过程中不可或缺的酶,Ras蛋白的突变会诱导激活Ras信号通路不受控制和细胞膜中Ras介导的肿瘤发生。已有研究报道,抑制Icmt能够对癌症基因的致癌转化起到很好的抑制作用,因此Icmt成为了药物学家研究的热点。在众多对Icmt具有抑制作用的化合物中,Cysmethynil具有较高的活性,却因溶解度差、亲脂性较高导致其成药性较差。7-氮杂吲哚在结构上与吲哚、嘌呤类似,且在药理
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Icmt是Ras蛋白甲基化过程中不可或缺的酶,Ras蛋白的突变会诱导激活Ras信号通路不受控制和细胞膜中Ras介导的肿瘤发生。已有研究报道,抑制Icmt能够对癌症基因的致癌转化起到很好的抑制作用,因此Icmt成为了药物学家研究的热点。在众多对Icmt具有抑制作用的化合物中,Cysmethynil具有较高的活性,却因溶解度差、亲脂性较高导致其成药性较差。7-氮杂吲哚在结构上与吲哚、嘌呤类似,且在药理学上具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、抗HIV、抗结核等作用,因此引起很多科研工作者的研究兴趣。在本课题中以Cysmethynil为先导化合物,以7-氮杂吲哚为母核设计了30个新型的目标化合物,并对其进行分子对接,对接结果显示目标化合物可与Icmt较好的结合。最后对目标化合物的合成路线进行设计,以2-氨基-3-碘-5-溴吡啶为起始原料,经偶联、环合、取代等反应得到目标化合物,其结构经~1H NMR、13C NMR和MS确证。使用MTT法,以甲氨蝶呤、索拉非尼为阳性对照药,人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行抗肿瘤活性测试。结果显示,大多数化合物对所选细胞具有较好的抑制活性。初步构效关系分析表明,目标化合物对人肺癌癌细胞A549具有较高的选择性,7-氮杂吲哚的5位苯环上的取代基团给电子能力越强,化合物活性就越好,3位引入吗啉或硫代吗啉基团会降低化合物的活性,若将引入基团改为哌嗪,则目标化合物的活性将会提高。
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