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DUX4（Double homeobox 4）是一种转录因子,编码两个串联的同源结构域,位于染色体4q和10q的亚端粒D4Z4重复区域内。DUX4在早期胚胎发育过程中起重要调控功能,在正常组织中保持沉默或者低水平表达。DUX4在成肌细胞中异常高表达引起面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD）,并且DUX4对肌细胞分化的影响主要是由于DUX4的DNA结合活性,由同源结构域促进,不需要C末端激活结构域。在FSHD中,DUX4拷贝数减少到1-10并引起染色体变异,激活系列相关基因。基因重排是白血病发生的重要驱动因子,也是白血病治疗的重要靶点。急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）是起源于B系祖细胞的恶性克隆增殖性疾病,占淋巴细胞白血病的80%。最新研究发现,DUX4与IGH重排形成的DUX4/IGH融合基因在B-ALL发病中起重要推动作用。DUX4/IGH融合出现在7%的B-ALL病人中,并且伴随着ERGalt异常高表达。ERG是一种位于21号染色体上的Ets转录因子,在正常的造血调控中发挥重要作用,并且与急性T淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的发病相关。研究发现,DUX4/IGH结合在ERG6号内含子上,促使ERG产生截短转录本ERGalt（ERG alternative transcript）。ERGalt可诱导Arf-/-基因敲除小鼠发淋巴细胞白血病。因此,ERGalt被认为是DUX4/IGH驱动的白血病发生中的二次打击事件。不管是FSHD还是B-ALL,DUX4的DNA结合能力在两种疾病的发生中都起到关键作用。但是,由于缺乏癌蛋白DUX4/IGH结构信息,DUX4/IGH如何识别结合与转录激活下游靶基因,进而引发白血病的具体机制尚不清楚。在本课题中,我们确定了DUX4HD2单体和DUX4HD2-DNAERG复合物晶体结构,并以结构为基础验证了DUX4/IGH的DNA结合能力对B-ALL发生产生重要影响。蛋白结构与功能验证共同揭示了双同源盒基因DUX4和ERG之间的两步结合机制,并且同源盒结构域HD1、HD2以及C末端结构域（C-terminal domain,CTD）在DUX4/IGH识别下游靶基因中都是必需的。HD1和HD2的大沟结合界面中的单突变可显著破坏DUX4与ERG结合以及随后的转录激活。在B细胞分化实验中,基于结构的突变也显著破坏了DUX4/IGH的转录活性及其对B细胞分化的抑制作用。同时,我们系统分析了DUX4和DUX4/IGH下游靶基因结合原件的特征,发现DUX4和DUX4/IGH偏好于结合TGATXXXATTA反应原件。这些结果表明,DUX4/DUX4-IGH可以识别并结合含有TGAT/TAAT或者TGAT-TAAT原件的下游基因,并且启动这些基因转录激活。DUX4-ERG识别和两步结合机制同时适用于DUX4/DUX4-IGH其他下游靶基因,并且对DUX4/DUX4-IGH驱动的转录激活和疾病发生是至关重要的。