脓毒症(Sepsis)是一种全身炎症反应综合征，进一步发展会导致脓毒性休克(Septic shock)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至死亡。由于脓毒症的发病机制复杂，目前尚无有效的防治措施。探讨脓毒症的确切发生机制仍是相关研究领域的重点和关键问题。
　　已有的研究结果表明，由内毒素(LPS)等病原相关分子模式(PAMPs)诱导的大量炎症因子的产生和活化是导致脓毒症和脓毒症休克最为关键的环节。目前认为，炎性细胞因子的产生除了与PAMPs激活Toll样受体(TLR)及其介导的细胞信号转导通路MAPK、NF-κB有关外，与组蛋白的修饰如甲基化修饰及其介导的染色体重构也有密切关系。组蛋白甲基化修饰主要由一类含有高度保守的SET结构域的SET家族蛋白完成。研究证实SET家族蛋白通过甲基化组蛋白在炎症反应及相关疾病中发挥着重要作用。
　　SETD4是本课题组前期利用蛋白质组学技术研究小鼠内毒素休克发生机制时发现的差异表达蛋白。目前有关SETD4蛋白功能的报道很少。本课题拟利用课题组前期构建的Setd4基因敲除小鼠，在动物水平验证SETD4是否能够调控细胞因子的产生及影响内毒素休克动物的生存率;并进一步通过查找SETD4的甲基化底物、甲基化位点以及甲基化程度等，深入探讨SETD4在内毒素血症中调控细胞因子释放的分子机制。
　　本课题已取得的重要实验结果如下:
　　1.与野生型(Setd4+/+)相比，Setd4敲除(Setd4-/-)后内毒素休克小鼠血清中IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和INF-γ等炎性细胞因子的释放显著降低，提示SETD4能正向调控细胞因子的产生;
　　2.Setd4敲除能够降低内毒素休克小鼠的死亡率，表明SETD4介导的炎性细胞因子表达在内毒素休克中扮演着重要角色;
　　3.与Setd4+/+的BMDMs相比，Setd4-/-的BMDMs受LPS刺激时IL-6、TNFα、IL-1β的mRNA水平降低，与Setd4敲除后血清细胞因子水平减少一致，提示SETD4可能在转录水平调控炎性细胞因子的产生;
　　4.无论是Setd4+/+还是Setd4-/-的BMDMs，在LPS刺激后MAPK和NF-κB信号通路被活化，相关信号分子的磷酸化均增强，但两组间活化程度没有明显差异，提示Setd4调控细胞因子转录的作用可能发生在MAPK和NF-κB信号通路的下游;
　　5.质谱鉴定和特异性抗体检测体外甲基化反应产物均发现，SETD4能够使H3K4me2增强，用特异性抗体还检测到SETD4能使H3K4me1增强;
　　6.基于Setd4-/-和Setd4+/+的BMDMs细胞实验结果发现，当Setd4敲除后，LPS刺激引起的H3K4me1和H3K4me2甲基化程度降低;
　　7.与Setd4+/+BMDMs相比，Setd4-/-BMDMs受LPS刺激后H3K4me1和H3K4me2在Tnf和Il-6启动子处募集显著下降。
　　基于上述结果得出以下结论:SETD4通过使H3K4me1和H3K4me2增强进而促进炎性细胞因子Tnf和I1-6的转录，使机体在内毒素血症过程中炎性细胞因子的产生增加，炎症反应加剧并导致动物死亡。SETD4在内毒素血症的发生及发展过程中发挥了重要作用。