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背景及目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种以浆细胞在骨髓内克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤,化疗是其主要治疗方法,而地塞米松(dexamethasone,Dex)也是其化疗方案的重要组成部分,但耐药发生率较高,到目前为止MM仍是一种慢性不可治愈的疾病。而癌蛋白CIP2A(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A)是一种新型癌蛋白,研究发现CIP2A在多种实体肿瘤中具有促增殖与抗凋亡的作用,但CIP2A在MM发生发展中的作用尚未报道。因此本文旨在研究癌蛋白CIP2A对MM预后不良的影响及其在促进MM生长及Dex耐药中的功能及作用机制。进一步研究天然中草药葫芦素B(Cucurbitacin B,CuB)通过靶向CIP2A诱导顺铂(cisplatin,DDP)耐药的胃癌(gastric cancer,GC)细胞SGC7901/DDP自噬和凋亡的作用及具体分子机制,为寻找新的肿瘤靶向治疗药物及关键靶分子提供理论依据。方法:通过Western blot、实时定量PCR、免疫组化法检测CIP2A在MM患者组织及细胞系中的表达情况。统计分析CIP2A表达水平与临床病理及预后的相关性。在MM中高表达CIP2A或siRNA敲低CIP2A后,CCK-8法及细胞计数法检测细胞增殖能力及Dex的细胞毒性,裸鼠皮下荷瘤模型检测CIP2A对肿瘤发生的影响。Western blot检测CIP2A及其下游相关因子在MM细胞中的表达及活化。通过MTT法、克隆形成实验检测CuB处理对SGC7901/DDP细胞增殖能力的影响,DAPI染色显微分析检测凋亡情况;将GFP-LC3质粒瞬时转染到SGC7901/DDP细胞中,通过荧光共聚焦显微镜检测CuB处理对细胞自噬的影响,通过Western blot检测增殖、耐药、凋亡及自噬相关蛋白的表达情况;结果:在MM细胞系及癌组织中CIP2A存在显著高表达且CIP2A高表达的MM患者的总体生存期显著低于CIP2A低表达患者。在MM细胞中高表达CIP2A后,MM细胞增殖率显著增加,同时Dex敏感细胞对Dex的敏感性显著下降;siRNA敲低CIP2A表达显著抑制了MM细胞的增殖,同时促进了Dex耐药细胞对Dex治疗的敏感性。进一步研究发现CuB对SGC7901/DDP细胞的增殖具有显著的抑制作用。随着CuB药物浓度的提高,细胞核发生了明显皱缩且GFP-LC3质粒转染后荧光染色由弥散状逐渐变为斑点状。Western blot检测发现CuB活化了自噬相关蛋白的表达并抑制了CIP2A/PP2A/mTORC1信号轴。高表达CIP2A后可以部分拮抗CuB处理对细胞增殖抑制、自噬活化和凋亡诱导作用,而敲低CIP2A可以促进CuB对细胞增殖抑制、凋亡诱导和自噬的活化作用。结论:CIP2A在MM患者组织及细胞系中存在高表达并与患者预后不良显著相关。CIP2A在MM增殖及Dex耐药中具有重要的促进作用。CIP2A可能作为MM的预后标志物及潜在药物治疗靶点。进一步的研究表明了CuB可以抑制SGC7901/DDP细胞增殖,诱导SGC7901/DDP细胞发生自噬和凋亡。CuB抑制增殖、诱导自噬和凋亡的作用是通过抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信号轴来实现的。本课题为CIP2A作为肿瘤预后标记物和靶向治疗提供了研究基础。