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背景:瘦素受体（leptin receptor,LEPR）是瘦素蛋白（leptin）的功能性受体。瘦素只有通过与其功能性受体即瘦素受体结合才会发挥食欲抑制、促进体内能量的消耗、减少脂肪的含量和调节体重的作用。据报道,在小胶质细胞和星形胶质细胞中有LEPR的表达,Leptin可能与胶质细胞发生作用并共同参与了神经退行性病变,但目前有关LEPR对小胶质细胞作用的研究很少,没有明确LEPR是正向还是反向调节小胶质细胞的活化。目的:利用LEPR基因敲除大鼠（LEPR-/-）分析LEPR敲除后小胶质细胞形态和细胞因子分泌情况,阐明LEPR对小胶质细胞的调控作用。方法:（1）分离培养大鼠原代小胶质细胞,分离得到细胞总RNA后,RT-PCR分析LEPR的mRNA在野生原代星形胶质细胞、原代小胶质细胞以及原代神经元细胞中的表达情况,检测野生、敲除小胶质细胞细胞因子分泌变化;（2）两月龄野生和敲除大鼠腹腔注射LPS,比较两者的生存率,分析LEPR敲除大鼠对LPS诱导的炎症反应的敏感性。（3）免疫荧光法检测野生、敲除小胶质细胞吞噬Dextran和Ap的变化。（4）WB检测LEPR蛋白在原代小胶质细胞中的敲除效率和LEPR敲除后相应的PI3K-AKT信号通路关键蛋白的磷酸化情况。结果:（1）qRT-PCR结果表明LEPR在大鼠的三种神经细胞中均有表达。WB结果显示,LEPR敲除大鼠的原代小胶质细胞完全被剔除了 LEPR蛋白的表达。（2）在野生组大鼠中,注射LPS的野生大鼠对LPS刺激引起炎症反应的敏感性相对较低,48 小时之内存活率是 75%（n=10,*P<0.05）,在LEPR敲除组大鼠中,注射LPS的LEPR敲除大鼠对LPS刺激引起炎症反应的敏感性非常明显,48小时之内存活率是0%（n=10,**P<0.01）。免疫组化结果揭示与野生大鼠相比LEPR敲除大鼠脑中的活化的小胶质细胞比例增加48.8%（n=6,**P<0.01）,在LPS刺激的情况下,LEPR敲除大鼠脑中的活化的小胶质细胞与野生大鼠相比增加41.7%（n=6,**P<0.01）。（3）LEPR敲除的原代小胶质细胞中炎性因子的mRNA如IL-6,IL1-β,iNOS,和TNF-α的表达均有不同程度的升高,并且小胶质细胞吞噬Dextran和Aβ的能力也在增强;（4）PI3K/AKT通路在瘦素受体敲除的大鼠脑组织蛋白中磷酸化明显增强。结论:瘦素受体敲除导致大鼠小胶质细胞向促炎促吞噬的方向发展,表现出炎性因子mRNA表达增高和吞噬荧光标记物的能力增强。敲除大鼠表现出对LPS刺激敏感性增强,脑组织小胶质细胞形态更倾向于阿米巴样形态,LEPR敲除导致的PI3K/AKT失去负调控,可能是导致小胶质细胞激活的机制之一。揭示Leptin/LEPR轴可能是调控胶质细胞活化和神经炎症的重要通路。背景:趋化因子18（CC Chemokine Ligand 18,CCL18）是一种参与多种疾病的病理发展CC型趋化因子,。在肿瘤和人类慢性炎症疾病,如过敏性皮炎和过敏性哮喘中的研究较为深入。尽管有限的文献报道认为血浆中CCL18参与神经炎症并与神经退行性病的病理进程呈正相关,但机制尚不明确。目的:小胶质细胞是神经组织中主要的炎性反应细胞,CCL18可能对小胶质细胞具有调控作用,本文利用人小胶质细胞系HMC3研究CCL18的作用及机制。方法:（1）利用激光共聚焦显微镜观察HMC3对荧光标记的Aβ1-42和Dextran的吞噬能力,分析CCL18对HMC3吞噬能力的调控。（2）RT-PCR检测HMC3细胞在不同浓度CCL18蛋白刺激下细胞因子mRNA的表达,分析CCL18对HMC3炎性因子表达的调控作用。（3）WB检测CCL18蛋白刺激后,CCL18受体CCR8和PITPNM3及下游信号通路分子的磷酸化变化;（4）利用shRNA表达载体分别沉默CCR8和PITPNM3受体,并检测相应的信号通路分子水平的变化以及HMC3吞噬功能的改变。结果:（1）免疫荧光结果表明,与对照组HMC3细胞相比,10ng/mL的CCL18蛋白刺激24小时后,HMC3细胞分别对Aβ和Dextran的吞噬最佳,分别增加2.3 倍和 2.5 倍（n=3,*P<0.05）。（2）RT-PCR 结果显示,CCL18 没有明显改变、IL-1β、TNF-α、IL-6 和 iNOS的mRNA表达,而MRC-1和ARG-1的mRNA表达增加。（3）在CCL18的刺激下,HMC3细胞表面受体CCR8出现了聚集和内在化,而受体PITPNM3没有明显的聚集和内在化发生,CCL18蛋白刺激后受体CCR8和PITPNM3对应的下游通路NF-κB、Pyk2和Src的磷酸化水平升高。（4）当CCR8受体蛋白敲低表达后,下游信号NF-κB和Src的磷酸化水平降低,HMC3吞噬Aβ的能力大大下降;相反,PITPNM3受体蛋白敲低表达后,下游信号Pyk2磷酸化水平略有降低,Src磷酸化水平抑制不显著,HMC3吞噬Aβ的能力也没有明显改变。结论:CCL18不明显改变HMC3细胞因子的表达,但是增强其吞噬能力。CCR8是CCL18在人小胶质细胞上的主要功能性受体,CCL18/CCR8/NF-κB/Src信号通路具有促进小胶质细胞吞噬的作用,而CCL18/PITPNM3没有明显的调控HMC3吞噬的作用。揭示了 CCL18促进小胶质细胞吞噬在神经炎症中发挥作用,至少在小胶质细胞中CCR8发挥主要受体作用,而不是PITPNM3。