吡喹酮(PZQ)被认为是治疗血吸虫病的一线药物,这种小分子药物通常以消旋体的形式给药。然而,仅其R-对映体具有抗寄生虫活性,S-对映体不但没有药效,且味道苦涩,影响患者服用。因此,开发合理、有效的合成路线来获得左旋吡喹酮(R-PZQ)意义重大。本文针对现有(R)-吡喹酮制备工艺中存在的诸多问题,设计并提出了一种主体方案下的“双路线”法制备(R)-吡喹酮。首先,本文主要介绍了R-PZQ的医药工业价值,在综述现有R-PZQ合成方法和途径,以及机械化学反应技术与应用的基础上,提出“双路线”法制备R-PZQ的课题思路。随后,重点研究了左旋吡喹酮关键中间体的不对称拆分工艺。1)以3,4-二氢异喹啉为原料,采用机械化学无溶剂Aza-Henry反应进行1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉2的制备,通过详细考察化学条件与机械球磨参数,以83%的收率获得目标化合物。该步反应能够放大50倍,并保持稳定的收率(82%);2)采用氢化还原法对中间体2进行还原,经还原体系、溶剂体系、反应温度与时间的筛选优化,以75%的收率获得1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉中间体3,反应可放大25倍(74%收率);3)利用酸性拆分剂对中间体3进行结晶拆分,通过对拆分剂、拆分溶剂、拆分时间的筛选优化,以26%的收率,99.9%的ee值获得左旋吡喹酮关键中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉R-3,该步反应同样能够放大50倍(27%收率,95.1%ee),且结晶拆分后余下母液可被消旋回收,基于母液回收套用的拆分收率高达43.2%。此外,对中间体3的机械化学-酶促动态动力学拆分进行了初步探索。在不对称拆分工艺的基础上,提出左旋吡喹酮关键中间体的不对称合成工艺。在Aza-Henry反应中引入手性催化剂和微量液体辅助研磨试剂(LAGs),通过详细考察手性催化剂、LAGs、碱种类以及机械球磨参数,以69%收率,99.8%ee获得手性中间体R-2,反应可放大至克级规模(68%收率,99.6%ee)。再通过镍催化还原制备左旋吡喹酮关键中间体R-3,收率(74%)和ee值(99.7%)均未受影响。最后,研究了以环己基甲酸为酰化试剂的无溶剂机械化学酰化-环合反应制备左旋吡喹酮的工艺。通过对偶联试剂种类与用量,机械球磨转数,研磨球填充率,研磨时间和助磨剂用量等条件参数的详细考察,获得目标药物合成的较优反应条件。经检验,该步反应能够在十克级规模下进行,以80%的收率,>99.2%ee值获得左旋吡喹酮。此外,本文对建立的两条工艺路线做了成本及“三废”排放的初步计算,并与文献代表工艺进行对比。