【摘 要】
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蛋白质设计的目的是创造新的蛋白质来实现特定的功能,为实现这个目标,我们要先解决如何选择合适的序列,使之能折叠成我们想要的特定结构。在近十年里,蛋白质设计领域取得了若干突破性进展,但序列设计方法仍存在不少问题,蛋白质设计的成功率并不高。为了克服当前方法的缺陷,我们提出一套全新的统计能量函数,应用于蛋白质从头设计。这套函数的构建策略,是利用对于非冗余PDB数据库的搜索统计,得到模板结构的每个残基位点氨
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蛋白质设计的目的是创造新的蛋白质来实现特定的功能,为实现这个目标,我们要先解决如何选择合适的序列,使之能折叠成我们想要的特定结构。在近十年里,蛋白质设计领域取得了若干突破性进展,但序列设计方法仍存在不少问题,蛋白质设计的成功率并不高。为了克服当前方法的缺陷,我们提出一套全新的统计能量函数,应用于蛋白质从头设计。这套函数的构建策略,是利用对于非冗余PDB数据库的搜索统计,得到模板结构的每个残基位点氨基酸分布和每个残基对的氨基酸分布,以指导序列选择。我们采用自适应参数的数据库搜索策略,使得统计函数既能充分考虑残基的局部结构特征的影响,也能兼顾残基对空间相对位置的影响,同时还尽可能缩小统计误差。另外,我们在残基暴露程度的处理、统计概率的背景修正方法方面做了细致的改进。利用最终的统计能量函数,并结合范德华能量项,我们开展了全序列从头设计,并对设计结果进行理论和实验检验。在理论检验方面,我们选择了40个不同折叠类型的天然蛋白作为测试集,进行了系统的单位点突变测试和全序列设计测试,并对全序列设计结果用从头结构预测进行测试。我们设计的序列与模板的天然序列之间,一致性大约30.3%,与经典设计方法RosettaDesign的29.5%相当,但是设计序列的三级结构预测结果,要远远优于RosettaDesign,从头预测的结构中与设计目标一致的比例从5.8%提高到了21.1%。最后,我们挑选了部分设计序列进行实验检验,其中Dv1ubq蛋白在溶液中能正确折叠成目标构象,变性温度高达123.3℃。另外,我们采用了一套基于β-内酰胺酶的胞内进化体系,从多条初始检验显示折叠不好的序列出发,构建随机突变库,通过筛选获得3个折叠良好的蛋白。我们用核磁共振方法解析了设计蛋白Dv1ubq和突变蛋白D1cy5M2的溶液结构,其结果均与设计目标一致。在实验反馈信息指导下,我们对蛋白质序列设计方法做出了进一步改进。
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