血管性痴呆(vascular dementia, VD)是由脑血管疾病引起的缺血性、缺血-缺氧性或出血性脑损害所导致的认知功能障碍,是继阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)之后老年期痴呆的第二常见原因。随着对认识损害研究的深入,以AD为模型的VD诊断标准存在的不足之处日趋明显。以往VD的定义以AD为模型,主要强调学习新知识障碍和记忆的缺陷,而不是典型VD所伴有的精神运动迟缓和执行功能障碍;其诊断要求患者认知损害达到影响日常生活能力程度,这样就会影响脑血管性疾病所致轻度认知功能损害的早期诊断,低估其发病率,耽误患者的早期预防和治疗。1993年Hachinski和Bowler提出用血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)这一更为宽泛的概念代替或涵盖VD。VCI概念的提出对于痴呆的早期诊断、早期预防和治疗具有重要的临床意义。VCI是指由血管因素引起的或与之伴随的认知功能损害。与以往的VD概念相比,其含义更加宽泛,包括各种脑血管及其危险因素导致的各种水平的认知功能损害,尤其是包括了未到达痴呆标准的轻度认知功能损害。VCI为一大类综合征,可分为三个主要亚型,即皮质型VCI、关键部位梗死型VCI和皮质下型VCI。不同类型VCI的病因和发病机制不同,其临床表现和治疗也不尽相同。因为血管性危险因素是可以治疗的,所以应该有可能预防、延缓或减轻VCI,但是由于缺乏统一的、令人满意的诊断标准,已使VCI的研究进展受到阻碍。故而有关VCI研究的重点逐渐向临床特征相对一致的皮质下型VCI转移。皮质下缺血性脑血管病(subcortical ischemic vascular disease, SIVD)是造成皮质下型VCI最常见原因。目前认为SIVD的主要病因是小血管病变(cerebral small vessel disease, SVD),其发病可能是在多种因素的共同作用下引起脑小血管病变,最终导致小动脉阻塞和腔隙性脑梗死(lacunar infarcts, LI);或是由于深穿支动脉临界狭窄和低灌注引起广泛的白质不全梗死。SIVD的临床症状包括运动和认知执行速度减慢、健忘、构音障碍、情绪改变、小便失禁和步态异常等。高血压是其主要的危险因素,其他导致脑血管疾病的血管性危险因素如糖尿病、高脂血症和心脏疾病、贫血、吸烟、酗酒等,均可促进SIVD的发生。而并非所有SIVD均出现认知损害,徐群等报道44.5%SIVD患者可有血管性认知功能损害,那么以上SIVD危险因素与其认知损害的关系如何,尚少见报道。积极探讨和研究皮质下VCI的危险因素,进一步明确其与各种血管性危险因素的关系,有助于VCI患者的早期预防和治疗。SIVD特征性病理表现为多发性LI和皮质下缺血性脑白质病变(white matter lesions, WML),后者以往称为白质疏松。WML在磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)T2加权像和液体衰减反转恢复像(fliud attenuated inversion recovery, FLAIR )表现为脑白质高信号( white matter hyperintensities,WMH)。多年来,人们一直没有停止影像学改变的程度和类型与认知功能损害关系的研究,但没有明确的结论。早期研究结果表明,白质疏松与认知功能的相关性较弱。这与以往研究多采用定性分析不无关系。而近年来发展兴起的自动图像分割定位、定量技术,为神经影像学改变与认知功能损害关系的研究翻开了崭新的一页。Bowler综述近年来有关WML与认知功能关系的研究结果,提出"如忽视病变部位的重要性,而试图找到梗死、白质病变体积与认知改变的密切联系必然会失败"。综合定位、定量分析才有可能对SIVD患者早期认知损害,乃至其他类型VD的早期诊断提供可靠的帮助。为此,本研究拟通过病例对照研究,从危险因素、结构性神经影像学病灶定位、定量等方面对SIVD进行对比观察,以便掌握皮质下VCI临床及辅助检查特征、LI和WML在认知损害中的作用及其相互影响。为建立统一的、可操作的诊断标准提供部分帮助,最终能为易感患者的早期预防、为可疑患者的早期诊断和早期治疗提供临床及辅助检查证据,避免或减缓痴呆的发生。第一部分:皮质下缺血性脑血管病的临床特征及其认知损害的危险因素目的:观察SIVD患者的临床特征,确定SIVD患者认知损害的危险因素,同时分析不同亚型SIVD的危险因素。方法:急性缺血性脑血管病发病3个月以上的患者,由经过培训的专职医师、应用标准化语言对患者和家属进行访谈,应用标准化方法对患者进行详细查体,记录患者症状和体征,进行神经心理学评估并行头MRI扫描。根据Erkinjuntti提出MRI诊断标准最终入选SIVD患者70例,其中白质病变型(white matter lesions type SIVD, WML-SIVD)43例,腔隙性脑梗死突出型(lacunar infarcts type SIVD, LI-SIVD)27例。根据神经心理学评估分为认知正常组(no cognitive impairment, NCI)和血管性认知障碍组(VCI),详细记录其血管性危险因素;应用单因素和多因素Logistic逐步回归进行分析。结果:70例SIVD患者平均年龄(66.89±7.03)岁,男性患者33例,女性37例,平均受教育时间为(2.81±2.37)年。NCI组和VCI组患者简明精神状态检查(mini-mental status examation, MMSE)得分分别为(24.45±2.95)和(19.81±2.56),VCI患者MMSE得分明显降低(P<0.05)。临床症状以肢体肌力减退为主,占81.43%(57例),行走不稳者40% (28例),构音障碍患者20%(14例),但症状较轻;其次为饮水呛咳和尿失禁各占14.29%(10例)。神经系统查体71.4%患者检出上运动神经元受损体征,14.9%假性延髓麻痹(10例),7例发现锥体外系体征(10%),而共济失调步态异常者仅占7.14%。不同亚型SIVD单因素分析显示WML-SIVD患者高血压发生率明显高于LI-SIVD患者(P<0.05),LI-SIVD患者糖尿病、高脂血症和冠心病发生率明显高于WML-SIVD患者(P<0.05),两种亚型在贫血、吸烟和饮酒史比率无统计学差异(P>0.05)。非条件Logistic逐步回归分析结果显示高血压病为WML-SIVD患者的危险因素[odds ratio (OR) 8.531 (1.676-43.41); P=0.008];而糖尿病[OR 0.082 (0.016 to 0.436); P=0.003]、高脂血症[OR 0.158 (0.035 to 0.720) ; P=0.019]和冠心病[OR 0.005 (0.007 to 0.336); P=0.002]在LI-SIVD的发生率更高。SIVD患者认知损害血管性危险因素单因素分析显示,VCI组患者高血压、糖尿病和高脂血症病史的发生率明显高于NCI组(P<0.05),提示存在高血压、糖尿病和高脂血症病史SIVD患者出现认知损害的危险增加,而心脏病史、贫血、饮酒和吸烟史在两组之间无显著差异(P>0.05)。校正其他因素影响进行非条件Logistic逐步回归分析,结果证实高血压、糖尿病、高脂血症SIVD患者更易出现认知损害(P<0.05),其OR值分别为高血压5.265(1.563-17.731),糖尿病3.445(1.008-11.772),高脂血症3.649(0.974-11.466);结论:SIVD患者主要临床表现为肢体肌力减退、行走不稳、构音障碍、尿失禁和饮水呛咳,以及上运动神经元受损和假性延髓麻痹体征,部分患者可见锥体外系体征。两种SIVD亚型的危险因素不尽相同。高血压为WML-SIVD患者的危险因素,而LI-SIVD患者糖尿病、高脂血症和冠心病发生率明显高于WML-SIVD患者。SIVD患者出现认知损害的危险因素为高血压、糖尿病,其危险程度分别增加5.265倍和3.445倍。高脂血症对SIVD患者出现认知损害所起作用尚不能明确。年龄可能并不是SIVD认知损害的危险因素。第二部分:皮质下血管性认知障碍与脑白质病变体积的关系目的:确定SIVD患者缺血性WML体积与认知损害之间的关系。方法:急性缺血性脑血管病发病3个月以上的患者,由经过培训的专职医师、应用标准化语言对患者和家属进行访谈,应用标准化方法对患者进行详细查体,记录患者症状和体征,进行神经心理学评估并行头MRI扫描。根据Erkinjuntti提出MRI诊断标准最终入选SIVD患者70例,根据神经心理学评估分为NCI组和VCI组。采用半自动定量测定方法,测定患者WMH体积。应用相关分析和分层多元回归分析认知功能与WMH体积的关系。结果:70例患者平均WMH体积(29.56±15.58)cm3,范围4.20-86.01cm3。NCI组和VCI组平均WMH体积分别为(23.63±10.52)cm3和(34.84±17.50)cm3,VCI组WMH体积明显高于NCI组,统计学分析显示显著性差异(Z=-2.83,P=0.005)。单因素相关分析显示MMSE与教育呈正相关(r=0.49,P<0.001),而与年龄(r=-0.235,P=0.025)、WMH体积(r=-0.398,P<0.001)呈负相关,同时WMH体积与年龄呈正相关(r=0.279,P=0.01),而教育与年龄呈负相关,具有统计学差异。分层多元线性回归分析显示,首先进入模型的年龄、性别和受教育程度,仅受教育程度与简明精神状态检查得分有关(P<0.001)。当WMH体积进入模型后,简明精神状态检查得分仍与受教育程度有关(P<0.001)。校正年龄、性别与受教育程度的影响后,WMH体积与MMSE得分呈负相关(B=-0.077, t=-3.243,P=0.002),具有统计学显著性差异;WMH体积变化能解释简明精神状态评分改变的10.2%。结论:ImageJ结合其Voxel Counter Plugins测定和计算脑白质高信号体积的方法应用方便,省时、准确,测定结果可靠,可操作性强。SIVD患者认知损害与白质病变程度密切相关,随着WML程度逐渐增加,SIVD患者认知功能将不断恶化。在校正年龄、性别和受教育程度的影响后,WMH体积仅能解释认知损害变化的10.2%。第三部分:皮质下血管性认知障碍与脑白质病变部位的关系目的:分析SIVD患者缺血性脑WML部位与认知功能损害的关系,同时对WMH体积测定与分级评分的相关性进行评价。方法:急性缺血性脑血管病发病3个月以上的患者,由经过培训的专职医师、应用标准化语言对患者和家属进行访谈,应用标准化方法对患者进行详细查体,记录患者症状和体征,进行神经心理学评估并行头MRI扫描。根据Erkinjuntti提出MRI诊断标准最终入选SIVD患者70例,根据神经心理学评估分为NCI组和VCI组。本研究在前一部分研究结果的基础上,应用年龄相关白质改变分级方法,对WMH评分,应用相关分析和分层多元回归分析认知功能与WMH部位的关系,以及WMH体积和部位的相互影响。结果:70例皮质下缺血性脑血管病患者白质高信号总平均分为(12.37±3.93)分,范围3-20。WMH体积和总评分相关分析结果显示,随着WMH体积增加,WMH总评分增多,两者呈正相关(r=0.879, P<0.001)。以白质高信号体积为自变量绘制散点图,显示WMH体积与WMH总评分呈曲线关系。VCI组WMH总平均分(13.65±3.51),较NCI组WMH总平均分(10.94±3.94)明显升高,具有统计学显著性差异(t=-3.043,P=0.003)。VCI组额区、顶枕区和基底节区WMH评分均较NCI组明显升高,具有显著性差异(P<0.05);而颞区和幕下区WMH评分两组无显著性差异(P>0.05)。分层多元线性回归分析显示结果。首先进入模型的年龄、性别和受教育程度,结果同前。当WMH总评分进入模型后,简明精神状态检查得分仍与受教育程度有关(P<0.001)。在校正年龄、性别与受教育程度的影响后,WMH总平均分与MMSE得分呈负相关(B=-0.270,t=-2.842, P=0.006),WMH总平均分仅能解释简明精神状态评分改变的8.1%,低于WMH体积的10.2%;而各脑区评分能解释简明精神状态评分改变的19.3%,明显高于WMH体积和总评分。其中额区和基底节区WMH评分与MMSE得分有关,具有统计学显著性差异(P<0.05),而顶枕区、颞区和幕下区WMH评分与MMSE得分无统计学差异(P>0.05)。结论:白质病变体积与总评分呈正相关,两种方法均可用来评价白质病变的程度;而与评分方法相比,WMH体积测定能更加敏感地反映认知功能改变。SIVD患者认知功能与白质病变的部位密切相关,白质病变部位评价认知损害改变较体积测定更敏感。SIVD患者认知功能损害与额区、基底核区白质病变有关,而与顶枕区、颞区和幕下区白质病变无关。第四部分:皮质下血管性认知障碍与腔隙性脑梗死的关系目的:探讨腔隙性脑梗死与皮质下缺血性脑血管病认知损害的关系,及腔隙性脑梗死和脑白质病变之间的相互影响。方法:急性缺血性脑血管病发病3个月以上的患者,由经过培训的专职医师、应用标准化语言对患者和家属进行访谈,应用标准化方法对患者进行详细查体,记录患者症状和体征,进行神经心理学评估并行头MRI扫描。根据Erkinjuntti提出MRI诊断标准最终入选SIVD患者70例,根据神经心理学评估分为NCI组和VCI组。应用相关分析和分层多元回归分析认知功能与LI数量和部位的关系,以及WMH和LI的相互影响。结果:VCI组LI总平均数为(4.38±1.82),较NCI组的(3.39±1.71)明显升高,具有统计学显著性差异(Z=-2.202,P=0.028)。VCI组额区和基底节区LI数量均较NCI组明显升高,具有显著性差异(P<0.05);而顶枕区、颞区和幕下区LI数量两组无显著性差异,分层多元线性回归分析以简明精神状态量表得分为因变量,第一个模型:分析LI数量对认知损害的影响,首先进入模型的年龄、性别和受教育程度结果同前。当第二步LI总平均数进入模型后,简明精神状态检查得分仍与受教育程度有关(P<0.001)。在校正年龄、性别与受教育程度的影响后, LI数仅能解释简明精神状态评分改变的9.1%。第二个模型:分析LI部位对认知损害的影响;第一步同前,第二步不同部位LI同时进入模型,结果显示LI部位能解释简明精神状态评分改变的25.7%,明显高于第一模型中LI数量的作用。其中额区和基底节区LI与MMSE得分呈负相关,具有统计学显著性差异(P<0.05),而顶枕区、颞区和幕下区LI与MMSE得分无统计学差异。第三个模型:分析WMH体积和LI数量对认知损害的影响;在校正年龄、性别与受教育程度的影响后,WMH体积能解释简明精神状态评分改变的10.2%;而LI数量进入模型后R2变化0.112,高于LI数量独自进入模型的R2值(R2=0.091),与MMSE的相关性均有统计学显著性差异(P<0.001),两者均为SIVD患者认知损害的预测指标。第四个模型:分析白质病变部位和腔隙性脑梗死部位对认知损害的影响:结果显示仅基底节LI和额区缺血性WML为认知损害的独立预测因素(P<0.001)。结论:LI数量和部位均与SIVD患者的认知损害有关,LI部位在SIVD认知功能损害中的作用比LI数量更大。LI数量和WMH体积均为SIVD认知损害的独立危险因素。校正年龄、性别、受教育程度、WML和LI部位后,仅基底节区LI和额区WML为SIVD患者认知功能损害的独立预测指标。LI数量增加和缺血性脑白质病变程度加重,尤其是基底节区腔梗增加和额叶WML程度加重将预示认知功能损害的恶化。