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背景和目的急性肝损伤(Acute liver injury,ALI)是全球流行的公共健康问题。在成人肝脏中,一种称为法尼醇X受体(FXR)的关键核受体除了在参与体内胆固醇的代谢中发挥着至关重要的作用,还被认为是抗炎的关键因素。奥贝胆酸(OCA)作为合成的FXR激动剂已在临床上广泛使用。然而OCA通过激活FXR与肝脏炎症的相互作用机制尚不清楚。本研究的目的旨在探究人工合成的FXR激动剂OCA对细菌脂多糖(LPS)诱导急性肝损伤的影响机制,从而达到更好的预防和治疗急性肝损伤的目的。方法本研究通过动物实验观察OCA预处理的小鼠对由LPS诱导的急性肝损伤的作用。将48只8周龄大的健康清洁级别ICR雌性小鼠,随机分为LPS组和LPS+OCA组,每组8只动物,所有小鼠腹膜内注射LPS(2.0 mg/kg)。在LPS+OCA组中,在LPS注射前48、24和1小时,分别用三剂OCA(5.0 mg/kg,溶于玉米油中)预处理小鼠,单独LPS组则将OCA预处理替换为玉米油对照。注射LPS后,在0小时点(LPS 0h/LPS+OCA 0h),2小时点(LPS 2h/LPS+OCA 2h),8小时点(LPS8h/LPS+OCA 8h)分别剖杀小鼠。收集血清用于生化学检测,称量体重和肝脏重量。检测肝功能指标,留取肝脏组织,H&E染色制成组织切片,计数炎性细胞。同时分析肝脏总蛋白和核蛋白中FXR的表达情况,FXR靶基因及炎性细胞因子RNA水平的表达量,核蛋白FXR与核因子NF-κB的相互作用。结果结果显示,在注射LPS 2小时后,血清丙氨酸转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)和天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)略有升高,8小时后明显升高。而OCA预处理可减轻LPS诱导的ALT升高。同时,OCA预处理可缓解LPS诱导的肝脏重量和肝脏系数的升高以及急性肝损伤中局灶性肝细胞坏死和炎性细胞浸润。另外,OCA减轻了LPS诱导的小鼠肝脏炎性细胞因子(例如il-1β和il-6),趋化因子(例如mip-2,kc以及cox-2)的上调。此外,OCA抑制肝脏核因子κB(NF-κB)p65和p50亚基的激活。另一个实验表明,OCA预处理激活了肝细胞中的FXR,然而给予LPS后的小鼠肝脏中的FXR在2小时和8小时均被下调,OCA引起的FXR核转位被抑制。相应地,LPS下调了FXR的两个靶基因肝脏bsep和mrp2,而单独给予OCA预处理可显著上调靶基因的表达。除此之外,OCA和LPS处理增强了肝FXR与NF-κB p65亚基之间的结合。这些结果表明,在LPS诱导的急性肝损伤中,核受体FXR与肝NF-κB p65亚基之间存在相互抑制作用。结论OCA预处理可减轻LPS诱导的急性肝损伤中的炎症反应,而LPS激活肝脏NF-κB信号传导同时也抑制了肝脏FXR及其靶基因。