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恶性肿瘤已经成为人类健康的首要威胁,其发病率呈逐年上升的趋势。蛋白酶抑制剂可通过抑制蛋白酶体的活性,影响肿瘤细胞的蛋白水解平衡,阻断多种信号通道,从而抑制肿瘤细胞的生长并促使肿瘤细胞凋亡。目前,蛋白酶抑制剂用于癌症的治疗已经越来越受到人们的关注。硼替佐米（Bortezomib,BTZ）是FDA批准的第一种蛋白酶抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。此外,BTZ对肺癌、前列腺癌、直肠癌以及乳腺癌等实体瘤均具有抗肿瘤活性。然而在实际临床应用中BTZ在体内会被快速地清除、在肿瘤部位的富集量少、药物在肿瘤部位的生物利用度低,而且常常伴有严重的毒副作用,例如外围神经突变、血小板减少、肠胃混乱以及手足震颤等。近年来,采用纳米药物载体实现化疗药物的高效靶向递送以及控制释放已成为研究和临床应用的热点。目前报道的BTZ纳米药物存在载药量低、生理环境下药物容易泄漏、肿瘤细胞内药物释放缓慢、以及没有靶向能力等缺点。综上,论文第一章对BTZ的作用机理以及其临床研究进展做了简要概述,并跟踪了BTZ纳米药物和多功能聚合物纳米载体的最新研究进展。在第二章中,我们设计和制备了cRGD介导、还原响应疏水BTZ胶束（BP-cRGD-Ms）,将其用于αvβ3整合蛋白过量表达的MDA-MB-231三阴乳腺癌的高效靶向治疗。疏水化BTZ,硼替佐米-蒎烷二醇酯（BP）的制备简单,产率高并且能在细胞中水解成BTZ作用于细胞。c RGD多肽介导的聚合物胶束（cRGD-Ms）是由两亲性聚合物聚乙二醇-聚（三亚甲基碳酸酯-二硫戊环三亚甲基碳酸酯）（PEG-P（TMC-co-DTC））和相应cRGD多肽修饰的聚合物cRGD-PEG-P（TMC-co-DTC）按8/2（w/w）的比例混合、自组装后交联得到。cRGD-Ms能够高效地包载BP,载药量高达8.05 BTZ equiv.wt.%,比BTZ的包载量提高了8倍多。BP-c RGD-Ms粒径约49 nm,在生理条件下药物释放缓慢,而在10 mM谷胱甘肽（GSH）还原条件下可触发性释放。体外细胞毒性实验表明BP-cRGD-Ms对MDA-MB-231细胞具有良好的主动靶向能力以及很强的细胞毒性(IC50=0.986μM)。与自由BTZ相比,BP-cRGD-Ms在小鼠体内血液循环时间(t1/2,β=4.06 h)延长了近20倍,最大耐受剂量也提高了20倍。皮下荷MDA-MB-231瘤裸鼠的生物分布和抗肿瘤活性研究表明,相比于自由药BTZ,BP-cRGD-Ms在肿瘤部位的富集量、生物利用度、抗肿瘤活性和小鼠的生存期均显著提高,且对其他器官的毒副作用小。BP-cRGD-Ms具有制备简单、可主动靶向到肿瘤表面的αvβ3整合蛋白、生物利用率高、以及细胞内快速释放药物等优点,具有良好的临床应用前景。多种药物联合治疗能够有效减缓肿瘤细胞的变异,降低单一药物的毒副作用,克服多药耐药性,进而优化药物治疗效果。在第三章中,我们用第二章制备的cRGD-Ms胶束分别包载疏水化BTZ（BP）和阿霉素（DOX）,制备得到cRGD介导、还原响应混合胶束（BP/DOX-cRGD-Ms）,研究了其对MDA-MB-231三阴乳腺癌皮下模型的协同抗肿瘤效果。BP/DOX-cRGD-Ms具有高载药量,粒径约50 nm。体外释放研究表明BP和DOX两种药物均能在10 mM还原条件下快速从BP/DOX-cRGD-Ms中释放出来。特别的是,两种药物的释放曲线非常接近,这表明两种药物比例基本不随时间变化。对MDA-MB-231细胞的MTT实验结果表明,BP/DOX-cRGD-Ms在BP/DOX质量比为3/1、1/1、1/3和1/6时显示出协同效应,协同指数（CI）为0.71-0.75。对荷MDA-MB-231瘤裸鼠的抗肿瘤活性研究表明,与两种单药胶束相比,BP/DOX-cRGD-Ms具有更好的抑瘤效果,展现出良好的协同抗肿瘤活性,在BP/DOX剂量为1.0/6.0mg/kg时,抑瘤率达到了86.1%。BP/DOX-cRGD-Ms能将BTZ和DOX两种药物高效联合使用且具有更强的抗肿瘤活性,有效拓宽和增强了BTZ的应用范围和治疗效果。第四章对整个论文工作进行了总结,并展望了下一步的工作。